Virus gây viêm gan là nguyên nhân phổ biến nhất trong các căn nguyên gây viêm gan mạn tính ở người (căn nguyên khác như rượu, viêm gan tự miễn,..). Hiện nay, bệnh viêm gan virus vẫn là vấn đề sức khỏe toàn cầu. Đã có nhiều loại virus gây viêm gan được xác định như A,B,C,D,E,G,… trong đó, virus viêm gan B, C, D là loại gây viêm gan mạn tính hay gặp nhất; virus viêm gan E chủ yếu gây viêm gan cấp tính. Ngày nay, sự ra đời của các thuốc ức chế hoặc kháng virus là bước tiến lớn trong điều trị bệnh viêm gan virus mạn tính.

Virus gây viêm gan là nguyên nhân phổ biến nhất trong các căn nguyên gây viêm gan mạn tính ở người

Trong các virus viêm gan mạn, đã có vắc xin phòng bệnh với virus viêm gan B, từ đó phòng ngừa được virus viêm gan B và D; các virus viêm gan C và E chưa có vắc xin được phê duyệt nên các biện pháp phòng ngừa chính vẫn là phòng các con đường lây nhiễm.

• Virus viêm gan B(Hepatitis B - HBV): Thuộc họ Hepadnavirus, bộ gen một chuỗi xoắn kép DNA, lớp vỏ nucleocapsid bao bên ngoài. Các dấu ấn sinh học của HBV gồm HBsAg, Anti HBsAg, HBcAg, Anti HBC, HBeAg, Anti HBe, HBV DNA. Gần đây HBcrAg là dấu ấn sinh học mới đang được nghiên cứu và ứng dụng. HBsAg là kháng nguyên bề mặt ở lớp vỏ virus, kháng thể tương ứng là anti HBsAg. HBcAg là kháng nguyên nhân, chỉ xuất hiện trong tế bào gan và phát hiện qua sinh thiết gan, kháng thể tương ứng là Anti HBc, trong đó HBc IgM xuất hiện sớm, anti HBc IgG xuất hiện muộn hơn. Kháng nguyên HBeAg xuất hiện khi virus đang nhân lên, kháng thể tương ứng là HbeAb. HBV DNA cho biết số lượng hay nồng độ của virus trong máu của người bệnh.
• Virus viêm gan D(Hepatitis D virus - HDV): Thuộc họ Viroide, là virus không hoàn chỉnh, phần lõi chứa vật chất di truyền RNA được bao bọc bên ngoài bởi lớp vỏ mang HBsAg. Sự xuất hiện đồng thời của HBV là điều kiện cần thiết để tạo virion HDV hoàn chỉnh. Các dấu ấn huyết thanh của HDV bao gồm kháng nguyên HDAg, kháng thể tương ứng là HDV IgM, IgG và tải lượng HDV RNA.

Cấu trúc virus viêm gan B và virus viêm gan D

• Virus viêm gan C(Hepatitis C virus - HCV): Thuộc họ Flaviviridae, giống Hepacivirus, vỏ envelop và chứa vật chất là RNA sợi đơn xoắn ốc. HCV có cấu trúc bộ gen rất đa dạng, ngày nay 07 kiểu gen ký hiệu từ 1-7 và 67 dưới kiểu gen khác nhau đã được xác định. Xác định kiểu gen của HCV là trong đáp ứng với thuốc kháng virus trực tiếp (DAAs), thuốc điều hòa miễn dịch trước đây.
• Virus viêm gan E(Hepatitis E virus - HEV): Thuộc họ Herpesviridae chứa bộ gen là RNA dương, sợi đơn. HEV có 4 kiểu gen 1,2,3,4.

Đa số các bệnh nhân viêm mạn thường không có triệu chứng hoặc triệu chứng không đặc hiệu. Nhiều người bệnh phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn khi có biểu hiện xơ gan mất bù, ung thư gan. Các triệu chứng như mệt mỏi, mỏi người, ăn uống kém, không ngon miệng, đầy bụng, khó tiểu, rối loạn đại tiện, đay bụng âm ỉ vùng hạ sườn phải,…Triệu chứng vàng da có thể gặp, đặc biệt khi có biểu hiện xơ gan.

Biểu hiện của người bị viêm gan virus

- Ở viêm gan C mạn gây một số biểu hiện ngoài gan ở các cơ quan khác như thận, huyết học, da, cơ xương khớp như: phát ban trên da, viêm mạch máu, viêm thận cầu thận, hội chứng thận hư, viêm tuyến giáp tự miễn, viêm khớp, bệnh lý thần kinh ngoại biên,..

- Viêm gan B mạn tính có những đợt viêm gan hoạt động giữa thời kỳ ổn định, tiến triển nhiều năm dẫn đến hậu quả cuối cùng là xơ gan và ung thư gan. Thăm khám trên lâm sàng sẽ thấy hội chứng suy tế bào gan và hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Những bệnh nhân này, tiên lượng bệnh nặng và nguy cơ tử vong cao. Xét nghiệm sinh hóa có thể thấy sự tăng men AST, ALT, bilirubin, giảm chức năng gan ( albumin giảm, tỉ lệ A/G < 1, tỉ lệ prothrombin giảm,…)

Viêm gan virus mạn đặc biệt với HDV, HCV nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời có thể gây nhiều các biến chứng như sau:

+ Biến chứng tại gan: Xơ gan còn bù hoặc mất bù; Ung thư gan. Người bệnh có thể tử vong do có hội chứng não gan, hội chứng gan thận, xuất huyết tiêu hóa, nhiễm trùng dịch cổ chướng,….

+ Biến chứng ngoài gan hay gặp ở viêm gan C mạn: Biểu hiện cryoglobulin máu, biến chứng tại thận, bệnh lý thần kinh ngoại biên, viêm khớp dạng thấp, bất thường về huyết học,….

HBV, HDV, HCV lây truyền qua các con đường:

+ Lây truyền từ mẹ sang con: Đây là con đường lây truyền phổ biến nhất tại Việt Nam của HBV.

+ Lây qua đường máu: Truyền máu không an toàn, tiêm chích ma túy, tái sử dụng bơm tiêm, dụng cụ y tế, dùng chung dao cạo, bàn chải đánh răng có nhiễm máu,... Đây là con đường lây truyền chính của HCV.

+ Lây qua quan hệ tình dục không an toàn

Đường lây truyền virus viêm gan B, C, D.

Virus viêm gan E có thể lây truyền qua:

+ Đường tiêu hóa: Nước uống bị nhiễm bẩn, ô nhiễm phân, dễ gây thành dịch. Thực phẩm bị ô nhiễm như thịt lợn chưa được nấu chín, thịt nguôi, xúc xích, một số loại thịt động vật khác bị nhiễm khuẩn.

+ Đường máu

+ Từ mẹ sang con: Đã có bằng chứng về việc lây truyền HEV từ mẹ sang con.

Bất kỳ ai chưa có miễn dịch bảo vệ đều có thể mắc viêm gan B. HDV cần sự có mặt của HBsAg mới tạo virus HDV hoàn chỉnh. Đối với người bệnh đã có miễn dịch với HBV, khi HBsAb ≥ 10 mIU/ml thì có ý nghĩa bảo vệ. Những đối tượng nguy cơ nhiễm HBV, HDV, HCV cao là: Trẻ sinh ra từ bà mẹ bị nhiễm HCV, HBV, đối tượng chưa được tiêm phòng đủ vắc xin viêm gan B, đối tượng tiêm chích ma túy, đối tượng quan hệ tình dục không an toàn,… Ở những đối tượng phơi nhiễm với nguồn nước ô nhiễm, thực phẩm bị nhiễm bẩn nguy cơ mắc bệnh HEV cao hơn.

- Hiện nay, trong các virus trên mới chỉ có vắc xin viêm gan B. Việc tiêm phòng vắc xin viêm gan B đầy đủ sẽ làm giảm nguy cơ mắc HBV và HDV.

Tiêm vắc xin phòng virus viêm gan B.

• Phòng ngừa sau khi phơi nhiễm HBV: Chỉ định Gama globulin đặc hiệu với virus viêm gan B (HBIG) để điều trị ngay sau phơi nhiễm với máu hoặc dịch của người mắc HBV.
• Phòng lây truyền từ mẹ sang con trong nhiễm HBV là biện pháp quan trọng. Trẻ sinh ra từ mẹ có HBsAg dương tính đều phải được tiêm đủ vắc xin viêm gan B và 24 giờ sau sinh, cần tiêm HBIG. Khi người mẹ mang thai có tải lượng HBV DNA > 200.000 IU/mL (> 10⁶copies/mL) hoặc HBsAg định lượng > 10⁴IU/mL, tư vấn điều trị dự phòng lây truyền HBV từ mẹ sang con bằng thuốc kháng virus TDF ( tenofovir ) ở tuần thứ 24 – 28 của thai kỳ, nếu phát hiện muộn hơn thì bắt đầu điều trị dự phòng ít nhất 4 tuần trước sinh và kéo dài sau sinh ít nhất 4 – 12 tuần tùy từng cá thể.

- Đối với HEV cần đảm bảo nguồn nước, an toàn thực phẩm.

• Các biện pháp phòng nguy cơ lây nhiễm khác với các virus trên như sàng lọc máu và các chế phẩm máu trước khi truyền, thực hiện nguyên tắc phòng chống nhiễm khuẩn bệnh viện, giáo dục và tuyên truyền an toàn tình dục.

Viêm gan virus B mạn

Chẩn đoán khi có:

+ HBsAg (+) > 6 tháng hoặc HBsAg (+) và Anti HBc IgG (+)

+ AST và ALT tăng từng đợt hoặc liên tục trên 6 tháng

+ Có bằng chứng tổn thương mô bệnh học tiến triển, xơ gan (được xác định bằng sinh thiết gan hoặc đo độ đàn hồi gan hoặc bằng fibrotest hoặc chỉ số APRI) mà không do căn nguyên khác.

Viêm gan virus D mạn

+Xét nghiệm HDV RNA bằng kỹ thuật RT PCR: Là kỹ thuật có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong việc phát hiện vật chất di truyền của HDV, từ đó đo được tải lượng virus.

+ Xét nghiệm kháng thể HDV IgM, HDV IgG: Kháng thể HDV IgM xuất hiện sớm trong giai đoạn cấp, HDV IgG xuất hiện muộn hơn, giá trị trong các trường hợp nhiễm HDV mạn tính.

+ Xét nghiệm kháng nguyên HDAg trong nhiễm HDV mạn kháng thể này thường không phát hiện được và ít sử dụng.

+ Sinh thiết gan và nhuộm hóa mô miễn dịch: phát hiện được kháng nguyên HDAg hoặc HDV RNA trong tế bào gan. Tuy nhiên đây là phương pháp xâm lấn, yêu cầu kỹ thuật cao.

Viêm gan virus C mạn

Các xét nghiệm:

+ Anti HCV: dùng sàng lọc nhiễm HCV. Khi dương tính xác định đã phơi nhiễm với HCV, không phân biệt được đang nhiễm HCV hay đã nhiễm và khỏi bệnh.

+ HCV Core Antigen ( HCV Core Ag): được gọi là kháng nguyên lõi của HCV.

+ HCV RNA: khi xét nghiệm HCV Ab dương tính đều cần được làm HCV RNA. HCV RNA khẳng định bệnh nhân đang nhiễm HCV.

+ Xét nghiệm kiểu gen của HCV là quan trọng trong việc lựa chọn phác đồ điều trị, theo dõi và đánh giá đáp ứng điều trị

Theo “ Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh viêm gan vi rút C” của Bộ Y tế năm 2021, chẩn đoán Viêm gan C mạn khi:

- Nhiễm HCV trên 6 tháng.

- Có/không có biểu hiện lâm sàng.

- Xét nghiệm: Anti- HCV dương tính và HCV RNA dương tính hoặc HCV core-Ag dương tính.

- Có/ không có xơ hóa gan, xơ gan.

Viêm gan virus C mạn khi có anti-HCV dương tính và HCV RNA dương tính hoặc tải lượng HCV RNA trên ngưỡng phát hiện hoặc HCV Core Ag dương tính.

Viêm gan virus E mạn

Khi phát hiện HEV RNA trong huyết thanh hoặc trong phân trên 6 tháng. Có thể sử dụng kháng thể HEV IgG trong chẩn đoán HEV mạn tính tuy nhiên hiệu giá HEV IgG có thể giảm theo thời gian ( sau 14 - 20 tháng nhiễm virus).

Các xét nghiệm hỗ trợ chẩn đoán

+ Cần làm xét nghiệm về huyết học, đông máu cơ bản ( tỉ lệ prothrombin, INR,..), sinh hóa chức năng gan, ( AST, ALT, bilirubin, albumin, ..) sàng lọc ung thư gan: xét nghiệm AFP, siêu âm ổ bụng, cắt lớp ổ bụng,…

+ Các phương pháp đánh giá độ xơ hóa gan như thông qua chỉ số APRI, FIB-4; Fibro Test, Fibroscan, sinh thiết gan,…

Viêm gan B mạn:

Theo Bộ Y tế năm 2019, chỉ định điều trị khi

+ Có HBeAg dương tính

- Tải lượng HBV DNA ≥ 20.000 IU/ml ( 10^5 copies/ml)

- AST, ALT > 2 lần giới hạn bình thường và/hoặc có bằng chứng xơ hóa gan F ≥2

+ Có HBeAg âm tính

- Tải lượng HBV DNA > 20.00 IU/ml ( 10^4 copies/ml)

- AST, ALT > 2 lần giới hạn bình thường và/hoặc có bằng chứng xơ hóa gan F ≥2

+ Ngoài các trường hợp trên, cân nhắc điều trị khi người bệnh: Trên 30 tuổi có tăng ALT kéo dài ( tăng ít nhất 3 lần trong 24 -48 tuần ) và HBV DNA > 20.000 IU/ml bất kể HBeAg âm tính hay dương tính; hoặc gia đình có người bị xơ gan/ HCC; hoặc lâm sàng có các biểu hiện ngoài gan như viêm cầu thận, viêm đa khớp, cryoglobulin máu, … hoặc sau khi dừng thuốc kháng virus bị tái phát.

Thuốc kháng virus có thể được dùng là: Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) liều 300 mg/ngày, chỉnh liều khi có suy giảm chức năng thận; Tenofovir alafenamide (TAF) liều 25 mg, không cần chỉnh liều đối với người bệnh suy giảm chức năng thận hoặc chạy thận, Entecavir (ETV) liều là 0,5mg/ngày, chỉnh liều khi có suy giảm chức năng thận.

Thời gian dùng thuốc (NAs) kéo dài suốt đời với bệnh nhân xơ gan. Cân nhắc dừng thuốc NAs ở bệnh nhân không xơ gan khi: có chuyển đổi huyết thanh HBeAg và tải lượng HBV DNA dưới ngưỡng hoặc mất HBsAg hoặc HBcrAg âm tính. Cần theo dõi sát lâm sàng, tải lượng HBV DNA và chức năng gan sau khi ngừng điều trị.

Viêm gan D mạn

Cần đánh giá tải lượng HDV RNA và bằng chứng tổn thương gan mạn tính ( men ALT, đánh giá độ xơ hóa gan,..) trước khi cân nhắc điều trị. Khi nồng độ HDV RNA cao và có bằng chứng viêm gan hoạt động, điều trị càng sớm càng tốt. Thuốc được khuyến cáo là pegylated interferon ( Peg-IFN) alpha trong 48 tuần. Một số thuốc khác đang được thử nghiệm và cần đánh giá hiệu quả lâm sàng nhiều hơn.

Viêm gan E mạn:

Các thuốc điều trị: Các hướng dẫn, khuyến cáo phác đồ điều trị HCV mạn dựa trên nền tảng là các thuốc ức chế virus trực tiếp (DAAs).

Cơ chế tác dụng của các thuốc DAAs là tác động vào các protein cần thiết cho quá trình sao chép và nhân lên của virus. 3 nhóm DAAs chính được phân loại dựa vào cơ chế tác dụng: thuốc ức chế NS3/4A gồm Glecaprevir (GLE), Voxilaprevir (VOX), Grazoprevir (GRZ); ức chế NS5A gồm Daclatavir (DAC), Velpatasvir (VEL), Ledipasvir (LDV), Pibrentasvir (PIB), Elbasvir (ELB); ức chế NS5B Polymerase gồm Sofosbuvir (SOF).

Phác đồ điều trị: Các phác đồ chính được WHO khuyến cáo và Bộ Y Tế khuyến cáo như sau:

Bảng 1: Phác đồ chính điều trị viêm gan C mạn tính

Từ 12 đến 17 tuổi	Từ 18 tuổi trở lên
	Không xơ gan	Xơ gan còn bù
Sofosbuvir/Ledipasvir (12 tuần với các genotype 1, 4, 5, 6) Sofosbuvir/Ribavirin (12 tuần với genotype 2)Sofosbuvir/Ribavirin (24 tuần với genotype 3)	Sofosbuvir/Velpatasvir(12 tuần) Sofosbuvir/Daclatasvir(12 tuần) Glecaprevir/Pibrentasvir(8 tuần)	Sofosbuvir/Velpatasvir(12tuần) Glecaprevir/Pibrentasvir(12 tuần) Sofosbuvir/Daclatasvir(24 tuần) Sofosbuvir/Daclatasvir(12 tuần)*

* Cân nhắc tại các khu vực ghi nhận lưu hành kiểu gen 3 < 5%.

Bảng 2: Phác đồ chính điều trị viêm gan C mạn có xơ gan mất bù

	SOF+RBV	SOF+LDV	SOF+DVC	SOF+VEL
Kiểu gen 1,4,5,6		24 tuần hoặc 12 (+RBV)	24 tuần hoặc 12 (+RBV)	24 tuần hoặc 12 (+RBV)
Kiểu gen 2	16 – 20 tuần	Không	24 tuần hoặc 12 (+RBV)	24 tuần hoặc 12 (+RBV)
Kiểu gen 3		Không	24 tuần hoặc 12 (+RBV)	24 tuần hoặc 12 (+RBV)

Ở trẻ em nhiễm HCV mạn: điều trị khi trẻ trên 3 tuổi: có thể dùng phác đồ SOF/VEL hoặc SOF/LED đối với các kiểu gen 1,4,5,6. Liều lượng phụ thuộc vào cân nặng

Theo dõi đáp ứng điều trị: Điều trị khỏi viêm gan C khi đạt đáp ứng virus bền vững sau 12 tuần điều trị tức là đạt SVR12. Sau khi ngừng điều trị cần theo dõi các biến chứng xơ gan, biến chứng ung thư tế bào gan và xét nghiệm HCV RNA hoặc HCV Core Ag để đảm bảo bệnh nhân không tái phát.

Liều lượng 1 số thuốc DAAs

-Ở người lớn:SOF 400 mg, VEL 100 mg, DAC 60 mg, GLE 300 mg, ELB 50 mg, LDV 90 mg, PIB 120 mg, RBV 200 hoặc 400 mg. Có dạng viên rời hoặc viêm phối hợp. Giảm liều thuốc khi có chỉ định.

- Ở trẻ em:Trẻ dưới 17 kg: SOF 150 mg, LED 33,75 mg, VEL 37,5. Trẻ từ 17 – 35 mg: SOF 200 mg, LED 45 mg, VEL 50 mg, trẻ từ 35 kg dùng như liều người lớn.

Viêm gan E mạn

HEV mạn thường xảy ra trên một số cơ địa đặc biệt như suy giảm miễn dịch,… Cần xem xét dùng liệu pháp miễn dịch hoặc các thuốc kháng virus. Mục tiêu là loại bỏ HEV RNA, đạt được đáp ứng virus bền vững (SVR), tức là không phát hiện RNA HEV 12 tuần sau khi ngừng điều trị. Liệu pháp miễn dịch là bước đầu tiên trong điều trị nhiễm HEV mãn tính.Thuốc kháng virus có thể cân nhắc dùng ribavirinliều 600 – 1000 mg/ ngày trong 12 tuần ở bệnh nhân không mang thai. Một số trường hợp đặc biệt có thể phối hợp liệu pháp miễn dịch và ribavirin tuy nhiên chưa có bằng chứng xác thực nhất chứng minh hiệu quả việc dùng ribavirin trong tất cả các trường hợp nhiễm HEV mạn. Khi sử dụng cần chú ý tác dụng phụ của thuốc. Cần kiểm tra cả RNA HEV trong phân và huyết thanh vào tuần 12 để đánh giá điều trị.