Virus viêm gan B ( Hepatitis B virus - HBV) là một trong những căn nguyên phổ biến gây viêm gan mạn tính ở người, tổn thương gan kéo dài nhiều năm có thể dẫn đến hậu quả xơ gan và ung thư tế bào gan dẫn tới tử vong. Viêm gan B mạn vẫn là một trong những vấn đề sức khỏe toàn cầu cần quan tâm. Virus viêm gan D ( Hepatitis D virus) hay còn gọi là tác nhân Delta cũng giống như HBV có thể gây viêm gan mạn ở người. Tuy nhiên, HDV liên quan chặt chẽ với HBV, cần vỏ bọc bên ngoài có HbsAg mới tạo thành virus hoàn chỉnh. Ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính có thể đồng nhiễm HDV, việc chẩn đoán và điều trị bệnh càng khó khăn. Dựa vào các dấu ấn sinh học của virus HBV, HDV để từ đó chẩn đoán căn nguyên.

Hình ảnh virus viêm gan B và virus viêm gan D

Điều trị viêm gan B mạn có đồng nhiễm viêm gan D phải xem xét đến các yếu tố như mức độ tổn thương gan, tải lượng virus HBV DNA, HDV RNA, các biến chứng,…. Các thuốc kháng virus viêm gan B được sử dụng như tenofovir, entecavir,… hoặc liệu pháp miễn dịch peginterferon được khuyến cáo. Hiện nay chưa có vắc xin viêm gan D nên việc tiêm vắc xin viêm gan B có thể phòng bệnh đối với cả HBV và HDV.

HBV thuộc họ Hepadnavirus, có cấu trúc hình cầu, đường kính khoảng 42 nm, bộ gen một chuỗi xoắn kép AND, lớp vỏ nucleocapsid bao bên ngoài. Các dấu ấn sinh học của HBV gồm HBsAg, Anti HBsAg, HBcAg, Anti HBC, HBeAg, Anti HBe, HBV DNA. Ngoài ra gần đây HBcrAg còn là dấu ấn sinh học mới đang được nghiên cứu và ứng dụng trên lâm sàng đặc biệt trong quản lý và điều trị, tiên lượng bệnh. HBsAg là kháng nguyên bề mặt của virus, nằm tại lớp vỏ virus, kháng thể tương ứng là anti HBsAg. HBcAg là kháng nguyên nhân, chỉ xuất hiện trong tế bào gan và phát hiện qua sinh thiết gan, kháng thể tương ứng là Anti HBc, trong đó HBc IgM xuất hiện sớm, còn anti HBc IgG xuất hiện muộn hơn. Kháng nguyên HBeAg là kháng nguyên xuất hiện đặc biệt khi virus đang nhân lên, kháng thể tương ứng là HbeAb. HBV DNA cho biết số lượng hay nồng độ của virus trong máu của người bệnh.

Virus viêm gan B

Virus viêm gan D ( Hepatitis D virus - HDV) là virus thuộc họ Viroide, đường kính khoảng 35 nm, là virus không hoàn chỉnh, phần lõi chứa vật chất di truyền RNA được bao bọc bên ngoài bởi lớp vỏ mang HBsAg. Do đó sự xuất hiện đồng thời của HBV là điều kiện cần thiết để tạo virion HDV hoàn chỉnh. Ở bệnh nhân nhiễm HBV mạn, sự đồng nhiễm HDV có thể xảy ra các trường hợp: đồng nhiễm HDV cấp hoặc đồng nhiễm HDV mạn tính. Các dấu ấn huyết thanh của HDV bao gồm kháng nguyên HDAg, kháng thể tương ứng là HDV IgM, IgG và tải lượng HDV RNA.

Triệu chứng lâm sàng của nhiễm HBV mạn tính có đồng nhiễm HDV không đặc hiệu. Đa số người bệnh không có triệu chứng lâm sàng hoặc các triệu chứng nghèo nàn như: Mệt mỏi, chán ăn, ăn uống không ngon miệng, rối loạn tiêu hóa, đau tức nhẹ vùng hạ sườn phải,... Trường hợp tổn thương gan nhiều có thể thấy vàng da, ngứa, cổ chướng, xuất huyết dưới da, sao mạch, tuần hoàn bàng hệ nếu có xơ gan,…

Vàng da có thể là dấu hiệu cảnh báo nhiễm HBV mạn tính có đồng nhiễm HDV

Thăm khám thực thể có thể thấy gan to đôi khi đau, phù, tràn dịch các màng,… Các bất thường về mặt xét nghiệm có thể thấy: men gan AST, men ALT thường tăng. Chức năng khác của gan có thể bị suy giảm ( albumin giảm, tỉ lệ prothrombin giảm, bilirubin tăng,…). Bệnh có thể tiến triển nhiều đợt, xen kẽ những đợt bệnh hoạt động là thời kỳ ổn định, nếu không được điều trị và theo dõi hậu quả cuối cùng là xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan.

- Xơ gan còn bù hoặc mất bù;

- Ung thư biểu mô tế bào gan;

- Biến chứng ngoài gan như viêm cầu thận, viêm đa khớp,…

Virus viêm gan B tìm thấy trong máu và các dịch cơ thể. HBV đồng nhiễm HDV lây truyền qua các con đường:

- Lây truyền từ mẹ sang con: Đây là con đường lây truyền phổ biến nhất tại Việt Nam. Nếu người mẹ mang thai có HBsAg (+) và HBeAg (+) thì khả năng lây cho con có thể là 90%.

- Lây qua đường máu: truyền máu không an toàn, tiêm chích ma túy, tái sử dụng bơm tiêm, dụng cụ y tế, dùng chung dao cạo, bàn chải đánh răng có nhiễm máu,...

- Lây qua quan hệ tình dục không an toàn.

Bất kỳ ai chưa có miễn dịch bảo vệ đều có thể mắc viêm gan B. HDV cần sự có mặt của HbsAg mới tạo virus HDV hoàn chỉnh. Đối với người bệnh đã có miễn dịch với HBV, khi HBsAb ≥ 10 mIU/ml thì có ý nghĩa bảo vệ. Những đối tượng nguy cơ mắc bệnh cao là:

- Trẻ sinh ra từ bà mẹ mang virus viêm gan B;

- Trẻ nhỏ chưa được tiêm phòng vắc xin viêm gan B;

Trẻ không tiêm vắc xin dễ mắc HBV mạn tính có đồng nhiễm HDV

- Đối tượng tiêm chích ma túy, người có nhiều bạn tình, người mắc bệnh lây truyền qua đường tình dục, quan hệ đồng tính nam,..

- Thành viên gia đình có người mắc viêm gan B;

- Cán bộ y tế;

- Bệnh nhân bị bệnh thận mạn, lọc máu, bệnh gan mạn tính khác,...

Hiện nay chưa có vắc xin viêm gan D nên tiêm phòng vắc xin viêm gan B là biện pháp phòng bệnh chủ động và có hiệu quả để phòng ngừa viêm gan B mạn có đồng nhiễm viêm gan D. Tại Việt Nam việc tiêm chủng mở rộng trong đó có tiêm vắc xin viêm gan B cho trẻ em ngay sau sinh đã làm giảm tỉ lệ mắc viêm gan B xuống đáng kể. Có nhiều lại vắc xin viêm gan B như vắc xin đơn giá và đa giá. Khi tiêm đủ liều vắc xin đa số người bệnh có miễn dịch bảo vệ, Tổ chức Y tế thế giới không có khuyến cáo tiêm nhắc lại.

Tiêm phòng vắc xin viêm gan B là biện pháp phòng bệnh chủ động và có hiệu quả

Phòng ngừa sau khi phơi nhiễm: Chỉ định Gama globulin đặc hiệu với virus viêm gan B (HBIG) để điều trị ngay sau phơi nhiễm với máu hoặc dịch của người mắc viêm gan B. Thời gian tiêm HBIG càng muộn càng không có hiệu quả.

Phòng lây truyền từ mẹ sang con là biện pháp quan trọng đặc biệt ở những khu vực tỉ lệ bệnh lưu hành cao, con đường lây truyền chính là lây truyền mẹ - con. Trẻ sinh ra từ bà mẹ có HBsAg dương tính đều phải được tiêm chủng đầy đủ vắc xin viêm gan B theo chương trình tiêm chủng mở rộng. Bên cạnh đó trong 24 giờ sau sinh, trẻ cần tiêm HBIG. Khi người mẹ mang thai và có tải lượng HBV DNA > 200.000 IU/mL (> 106 copies/mL) hoặc HBsAg định lượng > 104 IU/mL, tư vấn điều trị dự phòng lây truyền HBV từ mẹ sang con bằng thuốc kháng virus TDF ( tenofovir ) ở tuần thứ 24 – 28 của thai kỳ, nếu phát hiện muộn hơn thì bắt đầu điều trị dự phòng ít nhất 4 tuần trước sinh và kéo dài sau sinh ít nhất 4 – 12 tuần tùy từng cá thể. Cần theo dõi sát tải lượng HBV DNA cũng như các xét nghiệm chức năng gan khác sau khi dừng thuốc. Hiện nay không có chống chỉ định nuôi con bằng sữa mẹ ở người mẹ viêm gan B mạn, tuy nhiên cần chú ý khi núm vú bị nứt, chảy máu, nhiễm trùng.

Các biện pháp phòng nguy cơ lây nhiễm khác như sàng lọc máu và các chế phẩm máu trước khi truyền, thực hiện nguyên tắc phòng chống nhiễm khuẩn bệnh viện, giáo dục và tuyên truyền an toàn tình dục.

Chẩn đoán viêm gan virus B mạn khi có:

- HBsAg(+) > 6 tháng hoặc HBsAg (+) và Anti HBc IgG (+)

- AST và ALT tăng từng đợt hoặc liên tục trên 6 tháng

- Có bằng chứng tổn thương mô bệnh học tiến triển, xơ gan (được xác định bằng sinh thiết gan hoặc đo độ đàn hồi gan hoặc bằng fibrotest hoặc chỉ số APRI) mà không do căn nguyên khác.

Các xét nghiệm chẩn đoán căn nguyên HDV

- Xét nghiệm HDV RNA bằng kỹ thuật RT PCR: là kỹ thuật có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong việc phát hiện vật chất di truyền của HDV, từ đó đo được tải lượng virus, xác định được kiểu gen HDV. Trên thực hành lâm sàng, không khuyến cáo việc bắt buộc phải xét định kiểu gen HDV do không ảnh hương nhiều đến quyết định điều trị.

Xét nghiệm chẩn đoán căn nguyên HDV

- Xét nghiệm kháng thể HDV IgM, HDV IgG: Kháng thể HDV IgM xuất hiện sớm hơn, có thể xuất hiện từ khoảng 4 tuần đầu kể từ khi phơi nhiễm với HDV, đặc biệt trong nhiễm HDV cấp tính. Kháng thể HDV IgG xuất hiện muộn hơn, giá trị trong các trường hợp nhiễm HDV mạn tính, có mối tương quan với tải lượng HDV RNA của cơ thể. Ở những bệnh nhân điều trị thuốc viêm gan D, HDV IgG giảm dần trong quá trình điều trị.

- Xét nghiệm kháng nguyên HDAg trong huyết thanh: khi người bệnh nhiễm HDV cấp, HDAg xuất hiện sớm, theo thời gian, kháng thể HDV IgM, IgG xuất hiện trung hòa kháng nguyên HDAg nên trong nhiễm HDV mạn kháng thể này thường không phát hiện được, và trên thực tế ít khi được thực hiện.

- Sinh thiết gan và nhuộm hóa mô miễn dịch: phát hiện được kháng nguyên HDAg hoặc HDV RNA trong tế bào gan. Tuy nhiên đây là phương pháp xâm lấn, yêu cầu kỹ thuật cao.

Chẩn đoán viêm gan virus B mạn có đồng nhiễm virus viêm gan D

Như trên đã trình bày ở người bệnh VGB mạn tính có thể nhiễm HDV cấp tính hoặc đồng nhiễm HDV mạn tính. Đôi khi phân biệt hai tình trạng này có thể khó khăn. Ở những bệnh nhân này, HBsAg đều dương tính tuy nhiên khi người bệnh VGB mạn nhiễm HDV cấp tính các xét nghiệm HDAg, HDV IgM dương tín và tải lượng virus HDV RNA thường cao do virus HDV đang tăng sinh mạnh mẽ. Ở những bệnh nhân VGB mạn đồng nhiễm HDV mạn tính: HDV RNA thường phát hiện ở mức thấp hơn, HDAg thường không phát hiện được ngay cả khi sinh thiết gan và nhuộm hóa mô miễn dịch khi nhiễm HDV mạn tính, bên cạnh đó có sự hiện diện của HDV IgG, có thể có sự chuyển đảo huyết thanh HBeAg của HBV ( HBeAg âm tính, HBeAb dương tính).

Theo Bộ Y tế năm 2019, điều trị viêm gan B mạn khi:

- Đối với người bệnh có HBeAg dương tính

• Tải lượng HBV DNA ≥ 20.000 IU/ml ( 10^5 copies/ml)
• AST, ALT > 2 lần giới hạn bình thường và/hoặc có bằng chứng xơ hóa gan F ≥2

- Đối với người bệnh có HBeAg âm tính

• Tải lượng HBV DNA > 20.00 IU/ml ( 10^4 copies/ml)
• AST, ALT > 2 lần giới hạn bình thường và/hoặc có bằng chứng xơ hóa gan F ≥2

- Khi không đủ tiêu chuẩn 2 trường hợp trên, cân nhắc điều trị khi người bệnh: Trên 30 tuổi có tăng ALT kéo dài ( tăng ít nhất 3 lần trong 24 -48 tuần ) và HBV DNA > 20.000 IU/ml bất kể HBeAg âm tính hay dương tính; hoặc gia đình có người bị xơ gan/ HCC; hoặc lâm sàng có các biểu hiện ngoài gan như viêm cầu thận, viêm đa khớp, cryoglobulin máu,… hoặc điều trị khi người bệnh sau khi dừng thuốc kháng virus bị tái phát.

Các thuốc kháng virus có thể được dùng là: Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) liều thường dùng với người lớn là 300 mg/ngày, chỉnh liều khi có suy giảm chức năng thận; Tenofovir alafenamide (TAF) liều thường dùng là 25 mg, không cần chỉnh liều đối với người bệnh suy giảm chức năng thận hoặc chạy thận, Entecavir (ETV) liều thường dùng là 0,5mg/ngày, chỉnh liều khi có suy giảm chức năng thận.

Điều trị viêm gan B mạn có thể dùng thuốc uống theo chỉ thị của bác sĩ chuyên khoa

Điều trị thuốc kháng virus (NAs) kéo dài suốt đời đối với bệnh nhân xơ gan. Có thể cân nhắc dừng thuốc NAs ở bệnh nhân không có xơ gan khi: có chuyển đổi huyết thanh HBeAg và tải lượng HBV DNA dưới ngưỡng hoặc mất HBsAg hoặc HBcrAg âm tính. Cần theo dõi sát lâm sàng, tải lượng HBV DNA và chức năng gan sau khi ngừng điều trị.

Phác đồ điều trị viêm gan D: cần đánh giá tải lượng HDV RNA và bằng chứng tổn thương gan mạn tính ( men ALT, đánh giá độ xơ hóa gan,..) trước khi cân nhắc điều trị. Khi nồng độ HDV RNA cao và có bằng chứng viêm gan hoạt động, điều trị càng sớm càng tốt. Thuốc được khuyến cáo là pegylated interferon ( Peg-IFN) alpha trong 48 tuần. Một số thuốc khác đang được thử nghiệm và cần đánh giá hiệu quả lâm sàng nhiều hơn.

Phác đồ viêm gan virus B mạn có đồng nhiễm viêm gan virus D: Theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2019, điều trị viêm gan D bằng Peg-IFN x 48 tuần, điều trị thuốc kháng virus B khi đủ tiêu chuẩn như trên bằng TDF, TAF, ETV. Theo dõi sau điều trị nồng độ HBV DNA, HDV RNA, ALT để đánh giá điều trị và theo dõi.