Thalassemia là bệnh lý huyết học nguyên nhân do đột biến gen tổng hợp chuỗi globin dẫn đến việc giảm hoặc mất tổng hợp chuỗi globin, trường hợp thiếu hoặc không có chuỗi α globin gọi là α Thalassemia, còn thiếu hoặc không có chuỗi β globin gọi là β – Thalassemia.

Cơ chế bệnh:

- Huyết sắc tố (Hemoglobin- Hb) là thành phần chính để vận chuyển oxy của hồng cầu. Mỗi phân tử Hb có 4 dưới đơn vị, mỗi dưới đơn vị là 1 chuỗi Globin + nhân Hem.

- Globin là chuỗi polypeptid, có nhiều loại chuỗi gobin. Bình thường trong Hb có 4 chuỗi globin thuộc 2 họ:

+ Alpha (α) (gồm các chuỗi α và zeta)

+ Họ không alpha (gồm các chuỗi β, γ, δ, ε)

+ Trong quá trình phát triển cơ thể con người từ khi phôi, thai đến sau sinh, do khác nhau về thành phần chuỗi globin nên có các loại Hb khác nhau. Thời kỳ phôi thai hồng cầu chủ yếu là HbF (α2γ2) gồm 2 chuỗi globin α + 2 chuỗi globin γ. Sau khi sinh, Hb F dần được thay thế bằng Hb A. Trên 1 tuổi chủ yếu là HbA (α2β2) (gồm 2 chuỗi globin α + 2 chuỗi globin β) và HbA2 (α2δ2).

Thalassemia là bệnh rối loạn máu di truyền

+ Gen qui định tổng hợp chuỗi alpha globin nằm trên NST 16, mỗi NST có gen α1 và gen α2. Gen qui định tổng hợp chuỗi không alpha globin nằm trên NST 11, mỗi NST có một gen. Khi gen globin đột biến gây ra bệnh Hb (bệnh huyết sắc tố) di truyền. Trường hợp đột biến gây ngừng hẳn hoặc làm chậm quá trình tổng hợp chuỗi globin gây giảm hoặc mất khả năng tổng hợp chuỗi globin gây ra bệnh Thalassemia. Trường hợp đột biến không làm ảnh hưởng đến tốc độ tổng hợp chuỗi globin nhưng lại tổng hợp ra chuỗi khác với bình thường (khác về thành phần acid amin trong chuỗi) gọi là bệnh hemoglobin bất thường (bệnh HbE, HbS, …). Thalassemia và bệnh huyết sắc bất thường có thể độc lập nhưng cũng có thể phối hợp với nhau như ở nước ta phổ biến là tình trạng β - Thalassemia phối hợp với bệnh huyết sắc tố E.

Dịch tễ:

• Thalassemia là rối loạn di truyền phổ biến nhất trên thế giới với tỷ lệ khoảng 7% dân số thế giới mang gen bệnh.

• Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Viện Huyết học truyền máu Trung ương vào năm 2017 ở 24 tỉnh/thành phố với số lượng 24.147 người tham gia thuộc 53 dân tộc cho thấy: tất cả các dân tộc, tỉnh/thành phố đều có người mang gen bệnh với tỷ lệ chung 13.8%, tuy nhiên tỷ lệ bị bệnh cao hơn ở các dân tộc thiểu số miền núi, một số nơi trên 20% dân số bị bệnh và mang gen. Theo nghiên cứu, tỷ lệ mang gen bệnh ở người Mường lên đến 22% trong khi người Kinh chỉ 2-4%. Theo nghiên cứu của Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC tại Hòa Bình cho kết quả xét nghiệm bước đầu 543 trường hợp tại 2 xã Tân Lập và Yên Thượng, huyện Cao Phong: 243 trường hợp (44,75%) trường hợp có chỉ số máu bất thường, trong đó có 191 trường hợp (35,17%) nghi ngờ mang gen Thalassemia.

Do đột biến gen qui định tổng hợp chuỗi globin của huyết sắc tố.

Bệnh nhân Thalassemia thể trung bình hoặc thể nặng thường biểu hiện sớm các triệu chứng thiếu máu, tình trạng tan máu, tăng sinh tủy phản ứng và quá tải sắt trên lâm sàng. Mức độ bệnh nhẹ hơn thì thời gian xuất hiện các triệu chứng muộn hơn.
Với người lành mang gen bệnh thì không có biểu hiện trên lâm sàng.

- Thiếu máu mạn tính:

• Mệt mỏi, hoa mắt, chóng mặt, trẻ nhỏ thì chậm phát triển.
• Khó thở khi gắng sức, nhịp tim nhanh, hồi hộp trống ngực.
• Da xanh, niêm mạc nhợt.
• Mức độ thiếu máu phụ thuộc mức độ nặng của bệnh của bênh. Sốt, nhiễm trùng, có thai…làm tình trạng thiếu máu nặng hơn.

- Triệu chứng của tình trạng tan máu:

• Vàng da, vàng mắt, nước tiểu sẫm màu, sỏi mật. Mức độ vàng da tăng khi có cơn tan máu cấp hoặc khi tan máu nặng.
• Thường gặp triệu chứng lách to do tăng phá hủy hồng cầu. Khi lách to lâu ngày dẫn đến: đầy bụng, đau tức bụng, đau lách, nhồi máu lách, tăng nguy cơ vỡ lách khi vùng bụng bị chấn thương.
• Ngoài ra còn gặp triệu chứng gan to.

- Tăng sinh tủy xương tạo máu phản ứng:

Gây nên biến dạng đầu, mặt như trán dô, mũi tẹt, bướu chẩm…

-Quá tải sắt:

• Da xạm đen, da khô, kém đàn hổi, một số trường hợp có vết loát vô khuẩn.

• Suy tuyến nội tiết: chậm phát triển thể chất do suy tuyến yên , dậy thì muộn, mãn kinh sớm do suy tuyến sinh dục…; suy tim, xơ gan, suy gan, loãng xương, loét chân tay vô khuẩn…

Biến chứng trong Thalassemia gồm 2 nhóm chính: biến chứng do tình trạng quá tải sắt và biến chứng sinh máu ngoài tủy.

Quá tải sắt:

- Là biến chứng thường gặp do truyền máu và tăng hấp thu sắt ở đường tiêu hóa.

- Bệnh nhân thalassemia phụ thuộc truyền máu thường gặp biến chứng quá tải sắt khá sớm do truyền máu nhiều lần, còn đối với bệnh nhân thalassemia không phụ thuộc truyền máu cũng có gặp biến chứng quá tải sắt do tăng hấp thu (lượng sắt hấp thu ở đường tiêu hóa ở bệnh nhân Thalassemia cao gấp 5 lần người bình thường).

- Biến chứng tim mạch do quá tải sắt

Biểu hiện: giãn thất trái hoặc cả 2 tâm thất làm mất kahr năng bù gây thiếu oxy mô kéo dài, phì đại cơ tim, tăng áp lực động mạch phổi, giảm sức bóp cơ tim, suy tim.

- Biến chứng gan do quá tải sắt

+ Lắng đọng sắt vào nhu mô gan=> tăng sinh xơ và cuối cùng gây nên xơ gan

- Biến chứng tại tuyến nội tiết do quá tải sắt:

Suy tuyến yên, tuyến sinh dục, tuyến tụy, tuyến giáp, tuyến cận giáp gây nên chậm phát triển thể chất, dậy thì muộn, đái tháo đường, tăng nguy cơ gãy xương bệnh lý,..

- Biến chứng sinh máu ngoài tủy:

Do thiếu máu và sinh hồng cầu không hiệu lực trong tủy xương, dẫn đến tăng sinh hồng cầu phản ứng tạo nên các khối u sinh máu gây chèn ép ở những vị trí khác ngoài tủy như hạch lympho, tuyến giáp, tim, trung thất, tuyến tiền liệt, thận, ống tủy sống. Trong đấy sinh máu ngoài tủy vị trí ống tủy sống hay gặp nhất với biểu hiện đau lưng, yếu, giảm khả năng vận động của chân, rối loạn cảm giác ở chân,…

Đây là bệnh lý di truyền trên nhiễm sắc thể thường, nguy cơ bị bệnh cả nam và nữ là tương đương nhau. Tuy nhiên phổ biến hơn ở các dân tộc ít người, tỉnh miền núi, cao nguyên: ví dụ tỷ lệ mang gen bệnh Thalassemia ở dân tộc Mường xấp xỉ 22%, trên 40% ở dân tộc Êđê, Tày, Thái,… , trong khi dân tộc Kinh khoảng 2 – 4%.

Tỷ lệ mang gen bệnh Thalassemia ở khu vực miền núi cao

• Tuyên truyền, giáo dục khám sàng lọc cho những khu vực có tỷ lệ mắc bệnh cao, cho những người có nguy cơ cao như : anh, chị, em, con người bệnh.

• Tuyên truyền cho các cặp đôi khám sàng lọc Thalassemia trước khi kết hôn. Trường hợp cả hai người cùng mang đột biến gen Thalassemia kết hôn với nhau nên gặp bác sĩ chuyên khoa để tư vấn trước sinh tránh sinh ra trẻ bị bệnh.

Các biện pháp chẩn đoán

Chẩn đoán xác định tình trạng bệnh:
•Lâm sàng: theo các triệu chứng mô tả ở trên
• Cận lâm sàng:

- Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: thiếu máu hồng cầu nhỏ, nhược sắc, kiểm tra dưới kính hiển vi thấy hồng cầu nhiều hình dạng: hình bia bắn, hình giọt nước,hình bầu dục, có thể có hồng cầu non ra máu ngoại vi; số lượng hồng cầu lưới tăng.

- Tăng sức bền hồng cầu

- Tăng bilirubin gián tiếp.

- Sắt huyết thanh tăng, ferritin tăng, LDH tăng

- Xác định thành phần huyết sắc tố: thấy có Hb bất thường hoặc thay đổi thành phần Hb.

- Xác định đột biến gen globin bằng kỹ thuật PCR, giải trình tự gen globin.

Xét nghiệm máu là phương pháp giúp tầm soát Thalassemia

Chẩn đoán mức độ bệnh

- Alpha Thalassemia:

+ Mức độ rất nặng: mất cả 4 gen alpha globin gọi là bệnh Hb Bart’s

+ Mức độ trung bình: mất 3 gen alpha globin (bệnh Hb H)

+ Mức độ nhẹ: mất 2 gen alpha globin

+ Thể ẩn: mất 1 gen alpha globin

+ Mức độ nhẹ và thể ẩn thường không có biểu hiện trên lâm sàng
-Beta Thalassemia:

+ Mức độ nặng: triệu chứng xuất hiện sớm ở trẻ em < 2 tuổi với đặc điểm thiếu máu nặng, lách to độ III, IV, HbF >50% và HbA2 <4%.

+ Mức độ trung bình: triệu chứng xuất hiện khi trẻ trên 2 tuổi với đặc điểm thiếu máu với chỉ số huyết sắc tố trong khoảng 80 - 100g/L, lách to độ II, III, HbF từ 10-50% và HbA2 > 4%.

+ Mức độ nhẹ: Không có biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm có tăng số lượng HC, HC nhỏ, nhược sắc.

Chẩn đoán biến chứng:

-Quá tải sắt: Đánh giá chỉ số Ferritin trong máu

+ Ferritin (ng/ml): Mức độ quá tải sắt

+ Dưới 300: Mức độ bình thường

+ Từ 300 đến 1000: Mức độ nhẹ

+Từ 1000 đến 2500: Mức độ trung bình

- Trên 2500: Mức độ nặng

+ Chụp cộng hưởng từ hạt nhân gan (MRI): đánh giá tình trạng nhiễm sắt tại gan:

+ (LIC: Liver Iron concentration - Nồng độ sắt trong gan)

+ Sắt trong gan (LIC) (mg sắt/g gan khô) Mức độ quá tải sắt

• Dưới 2: Bình thường

• Từ 2 đến 7: Mức độ nhẹ

• Từ 7 đến 15: Mức độ trung bình

• Trên 15: Mức độ nặng

+ Chụp cộng hưởng từ hạt nhân tim (MRI): đánh giá tình trạng nhiễm sắt tại tim:(T2*: kỹ thuật chụp cộng hưởng từ đánh giá tình trạng nhiễm sắt tại tim. Ms: mili second - mili giây, đơn vị tính của T2*) MRI T2* (ms)

-Mức độ quá tải sắt

• Trên 20: Bình thường

• Từ 15 đến 20: Mức độ nhẹ

• Từ 10 đến 15: Mức đô trung bình.

• Dưới 10 Mức độ nặng

- Suy tuyến nội tiết:

+ Nên theo dõi tình trạng đái tháo đường, theo dõi tuyến yên định kỳ 6 tháng/lần. Trường hợp người bệnh đã bị đái tháo đường nên kiểm tra hàng tháng để kiểm soát tốt đường huyết.

+ Tuyến sinh dục: từ khi khi trẻ được 13 tuổi (nữ giới), 14 tuổi (nam) thì nên định kì 1 năm kiểm tra 1 lần

+ Tuyến giáp, tuyến cận giáp: bắt đầu khi người bệnh được 15 tuổi nên theo dõi định kì 1 năm 1 lần.

- Tổn thương gan:

+ Mỗi lần vào viện hoặc tối thiểu 3 tháng/lần người bệnh cần được xét nghiệm kiểm tra chức năng gan.

+ Với người bệnh cần truyền máu thì xét nghiệm HBV, HCV thường quy mỗi lần vào viện hoặc ít nhất 3 tháng/lần.

+ Trường hợp sàng lọc viêm gan vius B, C dương tính thì cần xét nghiệm định lượng virus.

- Tổn thương xương:

+ Định kỳ hàng năm cần tiến hành:

• Chụp XQ xương

• Đo mật độ xương trung ương: cổ xương đùi, đốt sống thắt lưng.

• Tổn thương tim mạch: định kỳ hàng năm cần tiến hành: đo điện tâm đồ, siêu âm tim mạch.

Nguyên tắc điều trị:phương pháp điều trị hiệu quả và triệt để nhất là ghép tế bào gốc. Với bệnh nhân không có chỉ định ghép tế bào gốc nguyên tắc điều trị phải đảm bảo nồng độ hemoglobin cần thiết để không thiếu máu quá mức+ được thải sắt sớm, phù hợp.

- Điều trị bằng truyền khối hồng cầu:

+ Với bệnh nhân thuộc nhóm phụ thuộc truyền máu:

• Chỉ định truyền: Hb< 80 g/l

• Duy trì nồng độ Hb> 100g/l

• Khoảng cách các đợt truyền máu 2 – 5 tuần

+ Với bệnh nhân thuộc nhóm không phụ thuộc truyền máu:

• Hạn chế tối đa truyền hồng cầu

• Chỉ nên truyền khi có các bệnh phối hợp làm nặng thêm tình trạng thiếu máu như: nhiễm trùng, chấn thương, phụ nữ có thai, bệnh tim bẩm sinh.

• Ngoài ra cũng cân nhắc truyền khi có biến chứng do thiếu máu hoặc quá tải sắt như: chậm phát triển thể chất, biến dạng xương, sinh máu ngoài tủy

- Điều trị thải sắt:

Tiêu chuẩn bắt đầu dùng thuốc thải sắt: khi có một hoặc nhiều tiêu chuẩn sau:

• Khi bệnh đã truyền máu ≥ 10 đơn vị khối hồng cầu.
• Ferritin ≥ 800ng/ml hoặc Ferritin ≥ 500ng/ml nhưng người bệnh có nguy cơ tăng tích lũy sắt như tiếp tục phải truyền máu
• Xét nghiệm MRI gan - tim có chỉ số LIC ≥ 5mg /g.
• Tiêu chuẩn ngừng điều trị thải sắt: Khi ferritin < 300 ng/mL hoặc LIC < 3mg /g.

- Ghép tế bào gốc đồng loại:

Chỉ định ghép tế bào gốc: Thalassemia thể nặng, dưới 16 tuổi, chưa có quá tải sắt mức độ nặng và có người cho tế bào gốc phù hợp HLA.

Điều trị hỗ trợ:

• Cắt lách: không khuyến việc cắt lách, cố gắng trì hoãn càng lâu càng tốt vì sau cắt lách người bệnh có nguy cơ huyết khối, nhiễm trùng.
• Thuốc tăng tạo HbF(α2/γ2) dùng cho bệnh nhân beta Thalassemia mức độ trung bình.

Điều trị các biến chứng