Bệnh Still người lớn (Adult-onset Still's disease - AOSD) là một bệnh thuộc nhóm bệnh lý viêm hệ thống hiếm gặp, nguyên nhân chưa rõ với biểu hiện lâm sàng sốt cao, ban cá hồi, đau khớp. Bệnh được mô tả sớm nhất vào năm 1896 bởi George Still ở trẻ em và được mô tả thêm vào năm 1971 bởi Eric Bywaters, người mô tả các triệu chứng khởi phát ở tuổi trưởng thành. Vì vậy, bệnh được gọi là bệnh Still người lớn. Tỷ lệ lưu hành bệnh thay đổi ở từng quần thể. Ước tính là 0.26-1 trường hợp bệnh/100.000 người. Nó đã được mô tả trên toàn thế giới và có sự phân bố tuổi lưỡng cực với 2 đỉnh, đỉnh đầu tiên ảnh hưởng đến mọi người trong vòng 15-25 tuổi và đỉnh thứ hai ảnh hưởng đến mọi người trong 36-46 tuổi. Bệnh ảnh hưởng chủ yếu đến nữ giới so với nam giới.

Bệnh Still người lớn

Cơ chế bệnh sinh chính xác của bệnh Still người lớn đến nay vẫn chưa được nghiên cứu rõ. Các tài liệu cho thấy bệnh được sinh ra do sự tương tác của 3 yếu tố: Di truyền, tác nhân truyền nhiễm (vi khuẩn và virus) và các yếu tố môi trường. Tuy nhiên, không có bằng chứng mạnh mẽ nào cho thấy mối quan hệ nhân quả rõ ràng của những yếu tố trên với căn bệnh này. Ở những người có yếu tố gen nhạy cảm hơn (gen HLA DR4, B17, B18, B35, DR2, DR5 và DQ1), dưới tác động của các loại vi sinh vật và môi trường hình thành các yếu tố viêm dạng phân tử, những yếu tố này tấn công các thành phần của cơ thể bao gồm: khớp, da, tim mạch, hô hấp, tiêu hóa… gây ra các biểu hiện lâm sàng như đau khớp, sốt, nổi ban, đau họng…

Cơ chế bệnh sinh chính xác của bệnh Still người lớn

AOSD đặc trưng với bộ ba triệu chứng lâm sàng bao gồm: Sốt cao kéo dài, ban cá hồi, đau khớp.

Là triệu chứng thường gặp nhất chiếm 95,7%. Sốt > 39ºC. Sốt hàng ngày hoặc vài ngày một lần, thành cơn, mỗi cơn <4 giờ, thường gặp vào buổi chiều- đầu tối, nhiệt độ trở lại bình thường vào buổi sáng. Sốt có thể đơn độc hoặc báo hiệu các triệu chứng đau cơ, đau khớp, viêm thanh quản, đau họng.

Ban cá hồi là một dấu hiệu điển hình của bệnh Still người lớn, bắt gặp ở 51-87% người bệnh. Ban có thể dạng phẳng hoặc sẩn, màu cá hồi, chủ yếu được tìm thấy ở thân mình và gốc chi, ít khi gặp ở mặt hoặc ngọn chi. Xuất hiện ban thường kèm theo sốt. Đôi khi phát ban người bệnh có thể bị ngứa nhẹ dễ nhầm lẫn với dị ứng thuốc.

Hình ảnh ban cá hồi trên da

Đau khớp: Đau khớp và viêm khớp được tìm thấy ở phần lớn bệnh nhân mắc bệnh Still người lớn, với tỷ lệ mắc từ 64% đến 100%. Các khớp bị ảnh hưởng thường là khớp gối, cổ tay và mắt cá chân, ít gặp hơn ở khớp vai, háng, … Hẹp khe khớp có thể xuất hiện sau 6 tháng bị bệnh và cứng khớp xuất hiện sau 1,5-3 năm nếu không được điều trị. Các khớp đau có tính chất đối xứng, đau khớp liên quan đến cơn sốt. Khi hết sốt, đau khớp giảm.

Tổn thương hẹp khe khớp cổ tay trên Xquang.

- Đau cơ, yếu cơ: Đau cơ toàn thân, thường gặp trong cơn sốt, đôi khi có tăng men cơ. Tuy nhiên không có phản ứng viêm tại tế bào cơ trên tiêu bản sinh thiết cơ.

- Viêm họng: Thường gặp, thường khởi phát trước các triệu chứng sốt, phát ban, đau khớp vài tuần thậm chí vài tháng như một triệu chứng báo trước và có thể xuất hiện khi bệnh tái phát.

Các triệu chứng khác:

- Gan to, và tăng men gan và phosphatase kiềm trong huyết thanh cũng thường gặp ở bệnh nhân bệnh Still người lớn. Một số trường hợp suy gan tối cấp liên quan đến bệnh Still người lớn đã được mô tả và có thể liên quan đến biểu hiện quá mức của IL-18.

- Viêm cơ tim, viêm màng ngoài tim và tràn dịch màng phổi cũng đã được quan sát thấy ở người bệnh mắc bệnh Still người lớn, và họ thường đáp ứng tốt với điều trị chống viêm.

- Tổn thương phổi kẽ nặng ít gặp nhưng có thể tiến triển thành hội chứng suy hô hấp tiến triển (ARDS) gây nguy hiểm tính mạng.

- Nổi hạch thường kèm theo sốt, tăng bạch cầu tạo nên sự nhầm lẫn chẩn đoán với ung thư hạch. Sinh thiết hạch bạch huyết thường cho thấy tăng sản nguyên bào miễn dịch cường độ cao, song song.

- Lách to gặp ở 1/3 số bệnh nhân.

- Người bệnh có những triệu chứng này thường nặng trong đợt tiến triển nhưng tiên lượng lâu dài lại tốt hơn người bệnh có tổn thương ở khớp tiến triển.

Xét nghiệm

- Tăng xét nghiệm viêm: Tăng tốc độ máu lắng và protein phản ứng viêm.

- Tổng phân tích TB máu ngoại vi: Tăng bạch cầu, chủ yếu BC trung tính.

Tổng phân tích TB máu ngoại vi: Tăng bạch cầu, chủ yếu BC trung tính.

- Tăng dự trữ sắt (Ferritin).

- XN tự kháng thể: ANA, dsDNA, kháng Sm, ASA, RNP âm tính…

- Có thể tăng men gan, men tim, suy thận, xuất hiện protein niệu… trong đợt tiến triển.

Chẩn đoán hình ảnh

- Xquang khớp: Bình thường trong giai đoạn đầu. Có thể thấy biến dạng, hẹp khe khớp trong giai đoạn sau hoặc khi người bệnh không được điều trị sớm. Có thể thấy thoái hóa khớp thứ phát do viêm khớp. 41% bệnh nhân mắc bệnh Still người lớn có tổn thương khớp cổ tay trên Xquang, 25% tổn thương khớp cổ chân.

- Siêu âm: Dịch khớp, dày bao khớp trong giai đoạn tiến triển.

- Cộng hưởng từ: Phát hiện sớm các tổn thương tại khớp và phần mềm quanh khớp song chi phí chụp đắt nên không được sử dụng thường quy.

Bệnh Still người lớn không có phương pháp để dự phòng. Bệnh nhân cần đi khám sớm nếu có biểu hiện bất thường hoặc nghi ngờ bệnh.

Tại Bệnh viện Đa khoa Medlatec có đầy đủ xét nghiệm chẩn đoán bệnh cũng như các phương pháp điều trị bệnh Still người lớn.

BVĐK MEDLATEC đáp ứng đầy đủ các nhu cầu chẩn đoán và điều trị bệnh với hệ thống trang thiết bị hiện đại

Chẩn đoán bệnh Still người lớn theo hai tiêu chuẩn chính là Yamaguchi 1992 và Fautrel 2002. Song, để chẩn đoán được bệnh Still người lớn bác sỹ cần loại trừ các bệnh lý khác (như bệnh lý huyết học, ung thư, bệnh hệ thống…)

* Tiêu chuẩn Yamaguchi 1992 (Độ nhậy 93.5%)

Tiêu chuẩn chính:

+ Đau khớp >2tuần.

+ Sốt > 39 độ C >1tuần.

Tiêu chuẩn Yamaguchi 1992 (Độ nhậy 93.5%)

+ Ban màu “cá hồi”.

+ Bạch cầu tăng > 10 G/l, bạch cầu trung tính >80%.

Tiêu chuẩn phụ:

+ Đau họng.

+ Hạch to.

+ Lách to.

+ Rối loạn chức năng gan (tăng men gan AST và ALT).

+ Xét nghiệm kháng thể kháng nhân và yếu tố dạng thấp: âmtính.

Bệnh được chẩn đoán xác định khi có 5 tiêu chuẩntrong đó ít nhất 2 tiêu chuẩn chính.

* Tiêu chuẩn Fautrel và cộng sự 2002 (Độ nhậy 80.6% - Độ đặc hiệu 98.5%)

Tiêu chuẩn chính

+ Sốt >39 độ C

+ Đau khớp

+ Ban đỏ (thoáng qua)

+ Viêm họng

+ BC đa nhân ≥ 80%

+ Glycosylated ferritin ≤ 20%

Tiêu chuẩn phụ:

+ Ban dạng sẩn

+ BC ≥ 10 G/L

Chẩn đoán xác định khi có 4 tiêu chuẩn chính hoặc 3 tiêu chuẩn chính và 2 tiêu chuẩn phụ.

Chẩn đoán phân biệt

Trước khi chẩn đoán bệnh Still người lớn cần loại trừ các bệnh lý sau:

- Nhiễm trùng: Nhiễm virus (Rubella, virus Epstein-Barr, Cytomegalovirus, HIV, viêm gan B và C, coxsackie và Parvovirus), viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, bệnh Lyme, lao. Nếu bệnh kéo dài trên 3 tháng về cơ bản có thể loại trừ các bệnh lý nhiễm virus.

- Bệnh u hạt: Sarcoidosis, bệnh Crohn và viêm gan hạt vô căn.

- Bệnh ác tính: leucemia và u lympho.

- Các bệnh mô liên kết: lupus ban đỏ hệ thống (SLE), bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD), viêm đa giác mạc (PAN), bệnh u hạt Wegener và viêm động mạch Takayasu.

Corticoid có thể dùng đường uống (thể nhẹ), đường tĩnh mạch (thể nặng- biểu hiện ở nhiều khớp…) hoặc tiêm nội khớp với viêm khớp mạn tính dai dẳng. Liều khởi đầu từ trung bình đến cao 0.5-1mg/kg/ngày, sau đó giảm dần liều. Khi dùng corticoid cần bổ sung calci và vitamin D cũng như khám định kỳ phát hiện các tác dụng không mong muốn do dùng thuốc (tăng đường máu, tăng huyết áp, đục thủy tinh thể…)

Thuốc chống viêm không Steroid: Hiệu quả kém, chỉ đáp ứng ở 15% trường hợp.

• Thuốc uống hàng tuần, bắt đầu có tác dụng sau 1-2 tháng điều trị. Trong thời gian điều trị cần theo dõi số lượng bạch cầu, men gan, chức năng thận, triệu chứng tại phổi. Bổ sung acid folic với liều tương đương với methotrexate để tránh nguy cơ thiếu máu.
• 1-2.5mg/kg/ngày. Theo dõi xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, men gan, chức năng thận định kỳ hàng tháng.

Sử dụng thuốc điều trị bệnh

- Cyclosporin A: Liều dùng 2.5-5mg/kg/ngày. Theo dõi chức năng thận khi điều trị.

- Kháng TNF-α: Đã có nhiều thử nghiệm cho hiệu quả tốt khi sử dụng Etanercept và Infliximab trong điều trị bệnh Still người lớn. Cần sàng lọc lao, viêm gan, ung thư trước khi sử dụng thuốc sinh học.

- Ức chế IL-6: Là thuốc có hiệu quả tốt qua các nghiên cứu lâm sàng. Thuốc giúp cải thiện triệu chứng lầm sàng (sốt, phát ban, viêm khớp), giảm liều corticoid sử dụng. Có 2 đường dùng là tiêm dưới da hàng tuần hoặc truyền tĩnh mạch hàng tháng. Cũng giống như thuốc kháng TNF-α cần sàng lọc lao, viêm gan, ung thư trước khi điều trị thuốc.

- Ức chế IL-1: Các tác nhân này bao gồm chất đối kháng tái tổ hợp của thụ thể IL-1 (IL-1Ra, anakinra), kháng thể đơn dòng của người chống lại IL-1β (canakinumab) và protein dung hợp bẫy IL-1 hòa tan (rilonacept). Anakinra đặc biệt hiệu quả trong việc giảm nhanh các triệu chứng toàn thân. Thuốc có thời gian bán hủy ngắn nên cần dùng lặp lại mỗi ngày.

Ngoài ra có thể sử dụng globulin miến dịch đường truyền tĩnh mạch trong các đợt cấp nặng cho đáp ứng tốt và tỷ lệ lui bệnh kéo dài.

Phương pháp điều trị đang nghiên cứu: Thuốc ức chế IL-18. Thuốc đang được nghiên cứu pha II, nhìn chung cho thấy người bệnh đáp ứng tốt. Song, thử nghiệm chưa đủ thời gian và chưa có nguồn bệnh nhân đủ lớn để chứng minh hiệu quả thuốc.

Tiên lượng

Dựa vào diễn biến lâm sàng, người ta chia diễn biến bệnh Still người lớn thành 3 nhóm.

- Nhóm 1: Bệnh diễn biến từng đợt, thường biểu hiện đa cơ quan, có sự thuyên giảm hoàn toàn giữa các đợt bùng phát và xu hướng nhẹ hơn những đợt đầu.

- Nhóm 2: Tổn thương khớp mạn tính, triệu chứng sưng đau khớp nổi bật và có thể dẫn đến phá hủy khớp.

- Nhóm 3: Bệnh tự giới hạn, bệnh nhân khởi phát các triệu chứng toàn thân và hầu hết thuyên giảm trong vòng 1 năm kể từ đợt bệnh đầu tiên và duy nhất.

Các nhóm này gặp với tỷ lệ tương đương. Trong đó, bệnh nhân có kiểu hình nhóm 2 kém đáp ứng nhất với thuốc và tiên lượng xấu hơn cả. Nhóm 3 là nhóm có tiên lượng tốt nhất. Bệnh nhân có thể khỏi hoàn toàn.

Tiên lượng còn phụ thuộc và vị trí, số lượng khớp tổn thương (khớp vai- háng thường để lại di chứng nặng nề). Người bệnh có yếu tố di truyền HLA-DR4 dương tính có tiên lượng kém hơn nhóm âm tính.

Các biến chứng của AOSD bao gồm hội chứng kích hoạt đại thực bào, amyloidosis, rối loạn đông máu nội mạch lan tỏa, tăng áp động mạch phổi, xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối và xuất huyết phế nang lan tỏa.

Hội chứng kích hoạt đại thực bào (MAS) hoặc hội chứng thực bào phản ứng (RHS) là một biến chứng đe dọa tính mạng của bệnh Still người lớn. Tỷ lệ tử vong dao động từ 10% đến 22%, và tỷ lệ mắc 12–14%. Nguyên nhân của hội chứng này là do sự hoạt hóa không kiểm soát được của hệ thống lưới nội mô trong tủy xương, hệ thống lưới nội mô và hệ thần kinh trung ương, dẫn đến các tế bào tạo máu bị thực bào liên tiếp bởi các đại thực bào mô. Người bệnh có biểu hiện sốt cao cấp tính, nổi hạch và gan lách to. Xét nghiệm cho thấy giảm tiểu cầu, tăng Ferritin, men gan, triglyrerid, tuy nhiên tốc độ máu lắng bình thường. Các yếu tố kích hoạt liên quan phổ biến nhất bao gồm: nhiễm trùng, thuốc và đợt hoạt động bệnh. Bệnh nhân bị hội chứng kích hoạt đại thực bào giảm khả năng loại bỏ các kích thích từ kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể, do đó gây ra sự hoạt hóa và tăng sinh tế bào T dẫn đến tiết cytokine viêm và tăng sinh đại thực bào. Kết quả cuối cùng là sự gia tăng không kiểm soát được các cytokine, đặc biệt là sản xuất TNF-α, IL-1 và IL-6 dẫn đến phản ứng viêm toàn thân nghiêm trọng, tức là “cơn bão cytokine”. 9 yếu tố nghi ngờ hội chứng kích hoạt đại thực bào bao gồm: Sốt liên tục dai dẳng ≥38°C, tiểu cầu giảm, bạch cầu giảm, bằng chứng về thực bào đại thực bào trong tủy xương, tăng ferritin, tăng men gan, giảm tốc độ máu lắng, giảm fibrin và tăng triglyceride. Chục hút tủy xương là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán.