Bệnh Paget là một rối loạn về xương lành tính, đặc trưng bởi sự bất thường trong quá trình hủy xương và tái tạo xương khu trú tại một hoặc nhiều xương. Hầu như xương nào cũng có thể bị tổn thương trong bệnh Paget, song các xương thường gặp nhất là xương chậu, xương cột sống, xương đùi, xương chày và xương sọ.

Hình ảnh mô tả một bệnh nhân mắc bệnh paget xương

Bệnh Paget được Sir James Paget mô tả lần đầu tiên vào năm 1877. Các yếu tố nguy cơ chính của bệnh bao gồm: tuổi cao, giới tính nam và yếu tố chủng tộc. Nguy cơ phát triển bệnh tăng theo tuổi. Sau 50 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh tăng gấp đôi mỗi 10 năm (tuổi 60 có tỷ lệ mắc bệnh gấp đôi tuổi 50, tương tự tuổi 70 lại có tỷ lệ mắc gấp đôi tuổi 60). Tỷ lệ nam: nữ của bệnh là 1,4:1 đến 2:1. Trong các chủng tộc, người da trắng có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất, hiếm gặp ở các nước châu Á, Scandinavia. Nghiên cứu khảo cổ cho thấy bệnh Paget đã phát sinh do đột biến gen ở người Tây Bắc Âu từ nhiều thế kỷ về trước và nó đến các khu vực khác trên thế giới qua di cư. Điều này hợp lý với thực tế tỷ lệ mắc bệnh của người châu Âu, Bắc Mỹ cao hơn các châu lục khác. Ước tính tỷ lệ hiện mắc gần đây nhất ở Hoa Kỳ là 1-2%, và ở Pháp là 1,1-1,8%.

Hiện nay chưa rõ nguyên nhân chính xác của bệnh Paget, song yếu tố di truyền và môi trường là hai yếu tố đã được đưa ra từ lâu.

- Các nghiên cứu di truyền về bệnh Paget cho thấy 5-40% bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc bệnh này, nó liên quan đến di truyền gen trội trên nhiễm sắc thể thường. Gen quan trọng nhất trong bệnh Paget là gen SQSTM1 mã hóa protein p62 liên quan đến con đường truyền tín hiệu của yếu tố nhân kappa B (NF ‐ κB). Có rất nhiều đột biến của gen SQSTM1. Hầu hết các đột biến này làm giảm khả năng liên kết của p62 với ubiquitin, do đó làm tăng kích hoạt thụ thể của phối tử kappa B nhân (RANKL) dẫn đến tăng hoạt động của tế bào hủy xương.

- Yếu tố môi trường cũng đóng vai trò quan trọng trong bệnh Paget. Bằng chứng là việc giảm tỷ lệ hiện mắc và mức độ nghiêm trọng đã được thống kê ở nhiều quốc gia trong 25 năm qua, phần lớn ở các khu vực trước đây có tỷ lệ mắc bệnh cao. Bên cạnh đó, tỷ lệ mắc u xương do Paget xương cũng giảm trong những năm gần đây. Các tác nhân môi trường khác nhau đối với bệnh Paget đã được đề xuất, bao gồm: thiếu hụt canxi hoặc vàvitamin, tiếp xúc với các chất độc từ môi trường, vi chấn thương lặp đi lặp lại hoặc chấn thương mạnh và nhiễm paramyxovirus. Yếu tố môi trường được nghiên cứu rộng rãi nhất là sự lây nhiễm paramyxovirus (virus sởi, virus hợp bào hô hấp…). Mô hình động vật ấn tượng nhất của bệnh Paget đã được tạo ra ở chuột bằng cách chuyển gen đột biến và protein nucleocapsid của virus sởi vào con vật. Các nghiên cứu miễn dịch hóa tế bào đã chỉ ra rằng tế bào hủy cốt bào của người bệnh Paget chứa thể hạt nhân giống như paramyxoviral, phản ứng chéo với các kháng thể của virus sởi, virus hợp bào hô hấp. Tuy nhiên, vấn đề nhiễm virus có thực sự liên quan đến bệnh Paget hay không vẫn chưa có bằng chứng hoàn toàn rõ ràng.

Cơ chế bệnh sinh

Bệnh Paget là một rối loạn mạn tính, tiến triển liên quan đến một hoặc nhiều xương. Tổn thương xương của bệnh Paget do tăng quá trình tiêu xương và tạo xương không tổ chức.

Trong giai đoạn đầu, có sự gia tăng quá trình tiêu xương một cách khu trú. Sau giai đoạn đầu tiêu xương, quá trình tạo xương được thúc đẩy nhanh. Hai quá trình này không độc lập mà có thời gian diễn ra cùng lúc. Do tốc độ của chu chuyển xương được đẩy nhanh hơn so với bình thường nên các tổ chức xương tạo thành không được sắp xếp trật tự như xương ban đầu mà sắp xếp một cách vô tổ chức. Vì vậy, nguy cơ gãy xương, biến dạng xương cao hơn.

Đặc điểm mô bệnh học của bệnh Paget thể hiện các giai đoạn tiến triển của bệnh. Giai đoạn tiêu xương có những vùng bị cơ thể tái hấp thu (phá hủy và lấy đi các cấu trúc xương chết) do sự gia tăng của tế bào hủy xương bất thường (chứa nhiều nhân nên hoạt động của tế bào này mạnh hơn tế bào hủy xương thông thường). Giai đoạn tạo xương sau đó trên mô bệnh học thấy mô xương rời rạc, không đều. Sự hiện diện của các hạt xương có hình dạng bất thường như hình ghép trên nền xương bình thường là đặc điểm nổi bật của bệnh. Khi rối loạn tiến triển, sự tạo xương lớn hơn hủy hoại xương nhiều, xương hình thành quá mức, có dạng sợi và thô. Khoảng không gian tủy được lấp đầy bởi các mô sợi mạch máu gây triệu chứng sưng nóng. Tại mô xương trong bệnh Paget không có mạch máu trung tâm hoặc hệ thống Haversian. Khi giai đoạn tạo xương giảm xuống, xương mới khoáng hóa kém hơn (do thiếu máu) dẫn đến loãng xương khu trú

Triệu chứng cơ xương khớp

Biểu hiện của Paget có thể gặp ở một xương hoặc nhiều xương. Trung bình một người bệnh Paget có tổn thương trên 6,5 xương. Ở những người lớn tuổi, có yếu tố gia đình xu hướng tổn thương nhiều xương hơn.

• Biến dạng xương

Đặc điểm chung của bệnh Paget là biến dạng xương. Sự biến dạng này tiến triển qua nhiều năm có thể là nhiều thập kỷ ở hầu hết các bệnh nhân. Biến dạng xương thấy rõ nhất ở xương sọ và xương cẳng chân do đây là các xương nằm sát da. Đối với tổn thương hộp sọ, đầu tiên người bệnh thấy mũ, nón đội bị chật mặc dù trước đó người bệnh đội bình thường, sau đó khi các tổn thương đủ lớn người bệnh và người xung quanh sẽ thấy hộp sọ méo mó, phì đại rõ, thường gặp nhất ở xương trán và xương thái dương. Khi xương hàm phì đại có thể gây biến dạng khuôn mặt.

Người mắc bệnh Paget thường có biểu hiện đau xương, thường gặp ở cột sống, xương chi, khớp gối, khớp háng

Cột sống là tổn thương phổ biến của bệnh Paget. Các đốt sống thắt lưng và cùng cụt bị ảnh hưởng nhiều nhất. Có thể liên quan đến một đốt sống đơn lẻ hoặc nhiều đốt sống. Theo thời gian, các đốt sống thường to bè ra, có thể xẹp đốt sống làm người bệnh có biểu hiện gù, hoặc gây chèn ép thần kinh cột sống.

Tổn thương ở xương chậu thường gặp song do có lớp cơ dày che phủ, nên đa phần biến dạng xương chậu chỉ phát hiện ở những người gầy, hoặc trên hình ảnh Xquang. Xương cẳng tay và cẳng chân dễ nhận biết biến dạng hơn, kèm theo đó có thể sưng nóng da vị trí biến dạng.

• Đau xương

Người mắc bệnh Paget thường có biểu hiện đau xương, thường gặp ở cột sống, xương chi, khớp gối, khớp háng. Cơn đau thường âm ỉ, hay xuất hiện về đêm, ít liên quan đến vận động. Bệnh nhân có thể đau nhiều trong trường hợp thoái hóa khớp kèm theo. Đối với bệnh nhân có thoái hóa khớp, cơn đau sẽ tăng lên khi vận động mạnh, chịu lực nén nhiều. Ngoài ra, đau còn do chèn ép thần kinh gây ra.

• Gãy xương

Gãy xương ở người mắc bệnh Paget là do cấu trúc xương không vẹn toàn, sức mạnh xương giảm. Các gãy xương này thường sau những chấn thương nhẹ, sau này khi liền sẽ cal xấu, để lại hình ảnh biến dạng xương.

Triệu chứng ngoài hệ cơ xương khớp

• Triệu chứng tai mũi họng: Mất thính lực do tổn thương xương ốc tai.
• Triệu chứng răng hàm mặt: Mất răng, thưa răng do phì đại xương hàm.
• Triệu chứng thần kinh: Đau đầu, triệu chứng chèn ép rễ (đau, tê bì tay - chân), chèn ép thần kinh sọ (nhìn mờ, lác, méo miệng....)

Tim mạch: Sự gia tăng cung lượng tim được ghi nhận ở 20% bệnh nhân khi có tổn thương ở cột sống. Ngoài ra, hẹp eo động mạch chủ do vôi hóa cũng thường gặp ở đối tượng này

Cận lâm sàng

a. Xét nghiệm

- Xét nghiệm máu cơ bản: Tế bào máu ngoại vi, men gan, chức năng thận, chỉ số viêm trong giới hạn bình thường

- Bilan calci-phospho: Xét nghiệm calci, vitamin D, phospho bình thường thường.

- Xét nghiệm đánh giá tạo xương, hủy xương

- Đánh giá hủy xương: đoạn nối telopeptid của colagen 1 (CTX- beta crosslaps, NTX, MMP, cathepsin K tăng. Trong đó CTX – beta crosslaps thường được sử dụng trong lâm sàng. Xét nghiệm này không có giá trị chẩn đoán bệnh song có ý nghĩa trong theo dõi đáp ứng điều trị.

- Đánh giá tạo xương: phosphatase kiềm, P1NP, P1CP, osteocalcin trong đó P1NP có giá trị trong theo dõi đáp ứng điều trị bệnh.

- Giải phẫu bệnh: Hiện không làm thường quy với bệnh nhân mắc bệnh Paget. Tuy nhiên, nếu trường hợp nghi ngờ u xương, bắt buộc sinh thiết xương để chẩn đoán.

b. Chẩn đoán hình ảnh

• X-quang

X- quang là phương tiện chẩn đoán hình ảnh quan trọng nhất trong chẩn đoán và theo dõi điều trị bệnh Paget. Các đặc điểm Xquang của bệnh Paget bao gồm: tiêu xương, tạo xương và hỗn hợp. Tiêu xương là hình ảnh tổn thương sớm nhất, quan sát rõ ở xương sọ, các xương dài. Hình ảnh trên Xquang là hình tăng thấu quang, tại chỗ tiếp xúc với xương lành nó có có dạng chữ V ngược hoặc ngọn lửa. Những tổn thương đó có thể mở rộng vào xương lành, ước tính 1cm/năm. Sau giai đoạn này sẽ có những dạng phát triển không đồng nhất xuất hiện ở vùng trước đây tiêu xương hoàn toàn, dễ nhận thấy ở xương dài. Biểu hiện là hình ảnh xơ cứng loang lổ. Theo thời gian, vỏ xương- màng xương dày dần, tăng chu vi xương, biến dạng.

Bên cạnh đó, Xquang còn cho thấy biến chứng của bệnh Paget như gãy xương, nứt xương, thoái hóa khớp.

• Cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ

Chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hưởng từ thường không cần thiết trong đánh giá bệnh Paget của hầu hết bệnh nhân. Cắt lớp vi tính có giá trị trong phát hiện gãy xương tinh vi, hẹp sống sống, gãy xương thứ phát. Cộng hưởng từ hữu ích trong việc đánh giá các biến chứng cột sống. Trong trường hợp nghi ngờ u xương, hai phương pháp này có giá trị trong chẩn đoán phân biệt.

• Xạ hình xương

Xạ hình xương bằng tia phóng xạ được coi là một kỹ thuật có giá trị để chẩn đoán bệnh Paget và đánh giá mức độ hoạt động bệnh. Xạ hình xương bằng hạt nhân phóng xạ được thực hiện sau khi tiêm vào tĩnh mạch đồng vị phát ra gamma Technetium ‐ 99m (Tc 99m ) được liên kết với bisphosphonate (phổ biến nhất là Tc 99m‐Metylen diphotphonat). Trong bệnh Paget, bisphosphonate được gắn nhãn phóng xạ sẽ tích tụ ở những vị trí có mức độ tái tạo xương cao. Các vị trí tổn thương được hình dung như một vùng hấp thu chất đánh dấu đồng vị phóng xạ mạnh và đồng nhất. Xạ hình xương nhạy hơn X quang trong việc phát hiện tổn thương Paget nhưng có thể âm tính nếu bệnh không hoạt động.

• Đo mật độ xương toàn thân bằng tia X năng lượng kép (DEXA)

Do Paget là bệnh tổn thương xương khu trú nên đo loãng xương toàn thân không có nhiều giá trị trong bệnh. Tuy nhiên với người bệnh lớn tuổi (phụ nữ mãn kinh, nam giới >60 tuổi, người có tiền sử gãy xương không liên quan vị trí tổn thương của bệnh Paget) nên chỉ định đo loãng xương để đánh giá bệnh kèm theo.

Cho đến nay, vẫn chưa có phương án nào ngăn chặn hoàn toàn bệnh Paget. Với những người mắc bệnh Paget cần lưu ý.

• Chế độ ăn uống và sinh hoạt
• Bổ sung calci và vitamin D đầy đủ.
• Tập thể dục đều đặn. Tránh vận động gắng sức, vận động mạnh do nguy cơ gãy xương.

Những người yếu tố gia đình (người có quan hệ huyết thống mắc bệnh Paget) cần theo dõi phosphatase kiềm hàng năm. Cân nhắc chụp Xquang những trường hợp nghi ngờ).

Tiên lượng

Tiên lượng chung của bệnh nhân Paget là tốt, đặc biệt bệnh nhân ở giai đoạn đầu. Không có cách chữa khỏi hoàn toàn bệnh Paget nhưng rối loạn có thể được kiểm soát để không tiến triển. Cần theo dõi bệnh thường xuyên, định kỳ. Khi bệnh tiến triển thành sarcoma xương thì tỷ lệ sống sót rất thấp.

Các biến chứng của bệnh bao gồm:

• Cơ xương khớp: Thoái hóa khớp thứ phát, Gãy xương, u xương
• Thần kinh: Chóng mặt, chèn ép thần kinh sọ, hội chứng đuôi ngựa
• Tai mũi họng: Điếc
• Răng hàm mặt: Thưa răng, rụng răng, sai khớp cắn.

Chẩn đoán bệnh Paget chủ yếu dựa vào hình ảnh Xquang (như đã mô tả phần chẩn đoán hình ảnh).

Hình ảnh bệnh nhân mắc bệnh paget khớp háng

Chẩn đoán phân biệt
• Nhuyễn xương
• Loãng xương
• Bệnh ác tính
• Loạn dưỡng xương do thận
• Thoái hóa khớp
• U xương lành tính
• Loạn sản xương

Trước năm 1975, một số phương pháp điều trị không đặc hiệu đã được sử dụng để cố gắng làm giảm triệu chứng của bệnh Paget. Ngoại trừ thuốc giảm đau, không có thuốc nào có giá trị. Sau khi calcitonin ra đời, một kỷ nguyên mới về điều trị hiệu quả đã bắt đầu.

Lưa chọn điều trị phụ thuộc vào vị trí tổn thương, mức độ tổn thương của bệnh, các biến chứng và nguy cơ biến chứng cũng như bệnh lý kèm theo.

a. Điều trị thuốc

Các chỉ định điều trị thuốc bao gồm

- Đau xương

- Tăng calci máu

- Tổn thương thần kinh

- Suy tim xung huyết

- Chuẩn bị cho phẫu thuật chấn thương chỉnh hình

- Ngăn ngừa biến chứng bệnh như mất thính giác,…

• Calcitonin

Calcitonin là một hormone có tác dụng dược lý chính là ức chế nhanh quá trình tiêu xương. Điều này được thực hiện qua trung gian liên kết của hormone với thụ thể của nó trên bề mặt của tế bào hủy xương. Liều điều trị từ 50 đến 100 U được tiêm hàng ngày hoặc ba lần một tuần giúp giảm đau xương ở hầu hết bệnh nhân trong vòng 2-6 tuần. Sau khi ức chế hoạt động trao đổi chất của bệnh, tình trạng viêm tại chỗ sẽ giảm. Ngoài ra, một số bệnh nhân đã cải thiện đáng kể tình trạng thiếu hụt thần kinh. Sự ổn định của mất thính giác cũng đã được ghi nhận. Thuốc đã được chứng minh là làm giảm mạch máu đến xương bị ảnh hưởng bởi bệnh Paget, do đó, nó đã được sử dụng trước phẫu thuật để giảm mức độ xuất huyết trong phẫu thuật. Thuốc có tác dụng trong 3-6 tháng, sau đó cần lặp lại.

• Biphosphonate

Tác dụng chính của bisphosphonates là ức chế quá trình hủy xương. Mặc dù người ta thường tin rằng bisphosphonate tác động trực tiếp lên sự biệt hóa và chức năng của tế bào hủy xương, nhưng bằng chứng đã tích lũy cho thấy rằng một số bisphosphonat điều chỉnh sự tăng sinh, biệt hóa và biểu hiện gen của tế bào trong nguyên bào xương người trong phòng thí nghiệm. Các loại bisphosphonate khác nhau cho hiệu quả tác động khác nhau. Etidronate tác dụng yếu nhất. Pamidronate, alendronate, risedronate và axit zoledronic mạnh hơn có thể gây ra sự thuyên giảm xét nghiệm hủy xương ở đa số bệnh nhân đặc biệt acid zoledronic. Điều trị bằng bisphosphonate có thể làm thuyên giảm bệnh kéo dài. Một lần truyền duy nhất sẽ phục hồi các dấu hiệu sinh hóa về chu chuyển xương về mức bình thường và điều này được duy trì đến sáu năm rưỡi ở hầu hết bệnh nhân.

• Denosumab.

Đây là loại thuốc mới được nghiên cứu gần đây, cho hiệu quả giảm đau, cải thiện các chỉ số xét nghiệm hủy xương và tạo xương tốt. Tuy nhiên, thuốc có chi phí cao, phải tiêm nhắc lại nhiều lần nên chưa được sử dụng nhiều trên lâm sàng.

• Calci và vitamin D

Đây là 2 nguyên liệu cần thiết cho quá trình tạo xương và hủy xương. Người mắc bệnh Paget nên bổ sung calci và vitamin D hàng ngày.

• Chống viêm, giảm đau

Thuốc chống viêm không steroid là lựa chọn hàng đầu để giảm đau và viêm tại chỗ cho người bệnh mắc bệnh Paget nếu không có chống chỉ định. Lựa chọn thuốc chống viêm giảm đau nào phụ thuộc vào nguy cơ tổn thương tiêu hóa, tim mạch của từng bệnh nhân cụ thể.

• Giảm đau thần kinh, bổ sung vitamin B:Với những trường hợp có đau do nguyên nhân thần kinh.
• Thuốc chống thoái hóa.Sử dụng thuốc chống thoái hóa khớp với những trường hợp có thoái hóa kèm theo.

Phẫu thuật là một trong những phương pháp điều trị có hiệu quả cao cho người bệnh

Điều trịphẫu thuật

Chỉ định phẫu thuật:

• Biến chứng u xương có nguy cơ gãy xương
• Gãy xương
• Biến dạng, lệch trục nhiều
• Thoái hóa khớp nặng
• Chèn ép thần kinh nặng hoặc không đáp ứng điều trị nội khoa

Phẫu thuật có vai trò: ổn định xương gãy, chỉnh hình xương và trục. thay khớp toàn bộ, giải ép cột sống,… Trong bệnh Paget, phẫu thuật chủ yếu gặp ở trường hợp gãy xương, thay khớp háng và khớp gối. Đối với bệnh lý này, do tính chất bất thường của xương và mạch máu nên chọn các bác sỹ có kinh nghiệm phẫu thuật chỉnh hình bệnh nhân Paget.