PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật

Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC

Tóm tắt về bệnhung thưvú

1)Các yếu tố nguy cơ:Các yếu tố liên quan đến sự tăng nguy cơ ung thư vú có thể gồm tuổi tăng, di truyền (một số đột biến ở gen BRCA1 và BRCA2 hoặc TP53), tiền sử ung thư vú hoặc u vú, mô vú dày đặc, tiếp xúc với estrogen, cho con bú, béo phì, uống rượu, tiếp xúc với bức xạ, điều trị bằng hormone và yếu tố chủng tộc.

2)Các dấu hiệu và triệu chứng:Các dấu hiệu và triệu chứng của ung thư vú có thể gồm một khối u hoặc dày ở vú có cảm giác khác với các mô xung quanh, thay đổi về kích thước hoặc hình dạng của vú, thay đổi trên da vú, lúm đồng tiền, núm vú thụt vào, đóng vảy hoặc bong tróc vùng da có sắc tố xung quanh núm vú hoặc da vú, đỏ hoặc rỗ da trên vú giống như vỏ cam.

3)Các dấu ấn khối u huyết thanh:Nồng độ CA15-3 và CEA huyết thanh có sự tương quan mạnh với các giai đoạn tiến triển của ung thư vú. Những dấu ấn này có thể được sử dụng để chẩn đoán, theo dõi đáp ứng điều trị, phát hiện tái phát và tiên lượng bệnh nhân ung thư vú.

4)Những thay đổi phân tử và điều trị đích:Các gen có thể bị thay đổi trong ung thư vú gồm các gen sinh ung thư như HER2, c-MYC, RAS, ER, cyclin D1 và E, và các gen ức chế khối u như RB, TP53, PTEN, BRCA1 và BRCA2. Điều trị đích ung thư vú có thể gồm điều trị đích đối với ung thư vú (+) tính với HER2 (các kháng thể đơn dòng, liên hợp thuốc-kháng thể, chất ức chế kinase), ung thư vú (+) tính với thụ thể hormone (chất ức chế CDK4/6, chất ức chế mTOR, chất ức chế PI3K), ung thư vú có đột biến gen BRCA và đối với ung thư vú ba (-) tính.

5)Sinh thiết lỏng:Các dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng trong ung thư vú có thể gồm các tế bào khối u lưu hành (CTCs), DNA không tế bào tuần hoàn (ccfDNA), DNA không tế bào/ DNA methyl hóa, DNA khối u tuần hoàn (ctDNA) và các microRNA tuần hoàn (miRNAs). Các dấu ấn sinh học này có thể được ứng dụng trong chẩn đoán, lựa chọn điều trị đích, theo dõi đáp ứng điều trị, phát hiện tái phát và tiên lượng bệnh nhân ung thư vú.

Abstract

1) Risk factors: Factors that are associated with an increased risk of breast cancer may include increasing age, genetics (certain mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes or TP53), history of breast cancer or breast lumps, dense breast tissue, estrogen exposure and breastfeeding, obesity, alcohol consumption, radiation exposure, hormone treatments, and race.

2) Signs and symptoms: Signs and symptoms of breast cancer may include a breast lump or thickening that feels different from the surrounding tissue, change in the size, shape or appearance of a breast, changes to the skin over the breast, such as dimpling, a newly inverted nipple, peeling, scaling, crusting or flaking of the pigmented area of skin surrounding the nipple or breast skin, redness or pitting of the skin over your breast, like the skin of an orange.

3) Serum tumor markers: The levels of serum CA 15-3 and CEA had a strong correlation with the advanced stages of cancer. These tumor markers may be useful for diagnosis, monitoring response to treatment, detecting disease recurrence and prognosis of breast cancer patients.

4) Molecular changes and targeted therapy: The genes that are altered in breast cancer may include the oncogenes such as HER2, c-MYC, RAS, ER, cyclin D1 and E, and the tumor suppressor genes such as RB, TP53, PTEN, BRCA1 and BRCA2. Targeted therapy for breast cancer may include targeted therapy for HER2-positive breast cancer (monoclonal antibodies, antibody-drug conjugate, kinase inhibitors), for hormone receptor-positive breast cancer (CDK4/6 inhibitors, mTOR inhibitor, PI3K inhibitor), for women with BRCA gene mutations, and for triple-negative breast cancer.

5) Liquid biopsy: Liquid biobsy biomarkers in breast cancer may include circulating tumor cells (CTCs), circulating cell-free DNA (ccfDNA), cell-free DNA/DNA methylation, circulating tumor DNA (ctDNA) and circulating microRNA (miRNA). These biomarkers can be applied in diagnosis, targeted therapy selection, monitoring response to treatment, detecting disease recurrence and prognosis of breast cancer patients.

Ung thư vú có thể phát sinh trong các tế bào lót (biểu mô) của ống dẫn sữa (85%) hoặc tiểu thùy (15%) trong mô tuyến vú. Ban đầu, khối ung thư được giới hạn trong ống dẫn hoặc tiểu thùy, thường không gây ra triệu chứng và có khả năng di căn tối thiểu. Theo thời gian, những ung thư tại chỗ (giai đoạn 0) này có thể tiến triển và xâm lấn các mô vú xung quanh, sau đó di căn đến các hạch bạch huyết lân cận (di căn vùng) hoặc đến các cơ quan khác trong cơ thể (di căn xa). Một phụ nữ ung thư vú thường tử vong là do di căn lan rộng.

Hình 1. Hình ảnh ung thư vú. Lymph nods: các hạch lympho; Duct: ống dẫn sữa; Lobules: thùy tuyến sữa; Tumor: khối u. Nguồn: Focus Medica.

Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2020, trên toàn cầu có 2,3 triệu phụ nữ được chẩn đoán ung thư vú và có 685.000 ca tử vong do ung thư vú. Tính đến cuối năm 2020, có 7,8 triệu phụ nữ bị ung thư vú còn sống quá 5 năm, khiến nó trở thành một bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới. Ung thư vú xảy ra ở mọi quốc gia, ở phụ nữ sau dậy thì với tỷ lệ tăng theo tuổi.

Việc điềutrị ung thưvú có thể mang lại hiệu quả cao, đặc biệt là khi bệnh được phát hiện sớm. Việc điều trị ung thư vú thường bao gồm sự kết hợp của phẫu thuật, xạ trị và thuốc (như điều trị hormone,hóa trịliệu hoặc điều trị đích). Việc điều trị sớm có thể ngăn chặn sự phát triển và di căn của ung thư vú, do đó có thể cứu sống bệnh nhân.

Trong bài viết này, các yếu tố nguy cơ, các dấu hiệu và triệu chứng, giá trị của các dấu ấn sinh học khối u huyết thanh, sự thay đổi phân tử của các tế bào khối u và điều trị đích (targeted therapy), giá trị của các dấu ấn sinh học trong sinh thiết lỏng (liquid biobsy) như các tế bào khối u lưu hành (CTC), DNA phi tế bào lưu hành (ccfDNA), DNA khối u tuần hoàn (ctDNA) và miRNA tuần hoàn trong chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng ung thư vú sẽ được trình bày.

1. Các yếu tố nguy cơ của ung thư vú

Ung thư vú không phải là một bệnh lây truyền. Khoảng một nửa số ca ung thư vú phát triển ở những phụ nữ không có yếu tố nguy cơ ung thư vú [10].

1.1. Tuổi già

Tuổi già là một yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của ung thư vú, vì tỷ lệ mắc ung thư vú tăng theo tuổi. Vì vậy, việc tầm soát nhũ ảnh ở phụ nữ từ 40 tuổi trở lên là rất cần thiết.

1.2. Lịch sử gia đình

Khoảng gần 1/4 số ca ung thư vú có liên quan đến tiền sử gia đình. Phụ nữ có mẹ hoặc chị gái bị ung thư vú rất dễ mắc bệnh này. Một phụ nữ có một người thân cấp độ 1 mắc ung thư vú có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn 1,75 lần so với phụ nữ không có người thân bị bệnh này. Nguy cơ tăng gấp trên 2,5 lần ở phụ nữ có từ hai người thân cấp 1 trở lên bị ung thư vú.

Tính nhạy cảm di truyền với ung thư vú một phần là do đột biến của các gen nhạy cảm với ung thư vú (breast cancer susceptibility genes) như các gen ung thư vú 1 (breast cancer 1: BRCA1) và gen ung thư vú 2 (breast cancer 2: BRCA2), là các gen ức chế khối u (tumor suppressor genes). Khoảng 3% trường hợp ung thư vú là do các đột biến di truyền (inherited mutations) ở gen BRCA1 và BRCA2. Những phụ nữ mang gen BRCA1 có nguy cơ phát triển ung thư vú cao hơn một chút so với người mang BRCA2. Các đột biến BRCA1 thường liên quan đến ung thư vú thể ba (-) tính (triple negative breast cancer: TNBC), loại ung thư này ác tính hơn và khó điều trị hơn so với các loại ung thư vú khác.

Ở nam giới, đột biến gen BRCA1 có 1% nguy cơ phát triển ung thư vú trong khi những người có đột biến gen BRCA2 có 6% nguy cơ phát triển ung thư vú ở nam giới.

Ngoài ra, một số gen khác cũng có thể liên quan đến ung thư vú như các gen TP53, NME1, RB1, PTEN, ATM, CDH1 (E-cadherin), PIK3CA, CCND1 (Cyclin D1), … [10].

1.3. Các yếu tố sinh sản

Các yếu tố sinh sản (reproductive factors) như có kinh sớm, mãn kinh muộn, tuổi mang thai đầu tiên muộn và ít sinh có thể làm tăng nguy cơ ung thư vú. Mỗi 1 năm chậm kinh sẽ làm tăng nguy cơ ung thư vú lên 3%. Mỗi lần sinh thêm làm giảm nguy cơ ung thư vú 5%. Tỷ lệ nguy cơ (HR) ung thư vú ở tuổi sinh con lần đầu muộn (≥35 tuổi) so với sinh con lần đầu sớm (<20 tuổi) là 1,54. Các yếu tố sinh sản có liên quan chặt chẽ với tình trạng thụ thể estrogen (estrogen receptor: ER), với sự khác biệt về tỷ lệ nguy cơ (OR) giữa ung thư vú có ER+ và ER- đối với số lần đẻ (OR: 0,7 so với 0,9 đối với ≥ 3 lần sinh so với chưa sinh đẻ) và tuổi của lần sinh đầu tiên (1,6 so với 1,2 cho tuổi ≥30 so với tuổi <25) [10].

1.4. Estrogen

Cả estrogen nội sinh và ngoại sinh đều có liên quan đến nguy cơ ung thư vú. Estrogen nội sinh được sản xuất bởi buồng trứng, ở phụ nữ tiền mãn kinh và việc cắt bỏ buồng trứng có thể làm giảm nguy cơ ung thư vú. Các nguồn chính của estrogen ngoại sinh là thuốc tránh thai và liệu pháp thay thế hormone (hormone replacement therapy: HRT). Thuốc tránh thai có nguy cơ (OR) ung thư vú cao hơn 1,5 đối với phụ nữ. HRT liên quan đến việc sử dụng estrogen ngoại sinh hoặc các hormone khác cho phụ nữ mãn kinh hoặc sau mãn kinh. Tuy nhiên, nguy cơ ung thư vú giảm đáng kể sau hai năm ngừng liệu pháp thay thế hormone. Tỷ lệ tái phát ung thư vú cũng cao ở những người sống sót sau ung thư vú dùng liệu pháp thay thế hormone, và nguy cơ (HR) của một khối u vú mới là 3,6. Việc giảm sử dụng liệu pháp thay thế hormone có thể làm giảm khoảng 7% số bệnh nhân ung thư vú.

1.5. Lối sống

Lối sống hiện đại như uống quá nhiều rượu và ăn quá nhiều chất béo có thể làm tăng nguy cơ ung thư vú. Uống rượu có thể làm tăng mức độ hormone liên quan đến estrogen trong máu và kích hoạt các con đường thụ thể estrogen. Một nghiên cứu cho thấy việc uống 35-44 gam rượu mỗi ngày có thể làm tăng 32% nguy cơ ung thư vú, với mức tăng nguy cơ (RR) 7,1% cho mỗi 10 gam rượu mỗi ngày. Chế độ ăn phương Tây hiện đại chứa quá nhiều chất béo và lượng chất béo dư thừa, đặc biệt là chất béo bão hòa, cũng liên quan đến nguy cơ tử vong (RR=1,3) và tiên lượng xấu ở bệnh nhân ung thư vú. Nguy cơ ung thư vú cũng tăng ở phụ nữ vừa hút thuốc vừa uống rượu (RR=1,54). Cho đến nay, các bằng chứng tích lũy cho thấy hút thuốc lá, đặc biệt là ở độ tuổi sớm, có nguy cơ mắc ung thư vú cao hơn.

Các biện pháp can thiệp làm giảm nguy cơ ung thư vú có thể gồm: Cho con bú kéo dài, hoạt động thể chất thường xuyên, kiểm soát thân trọng, hạn chế uống rượu, tránh tiếp xúc với khói thuốc lá, tránh sử dụng hormone kéo dài và tránh tiếp xúc với tia bức xạ. Tuy nhiên, điều không may là ngay cả khi tất cả các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được có thể được kiểm soát sẽ chỉ làm giảm nguy cơ phát triển ung thư vú tối đa là 30%.

Chỉ có khoảng 0,5-1% trường hợp ung thư vú xảy ra ở nam giới. Việc điều trị ung thư vú ở nam giới tuân theo các nguyên tắc quản lý tương tự như đối với phụ nữ [10].

2. Các dấu hiệu và triệu chứng của ung thư vú

Các dấu hiệu và triệu chứng của ung thư vú có thể gồm một khối u hoặc dày ở vú có cảm giác khác với các mô xung quanh, thay đổi về kích thước hoặc hình dạng của vú, thay đổi trên da vú, lúm đồng tiền, núm vú thụt vào, đóng vảy hoặc bong tróc vùng da có sắc tố xung quanh núm vú hoặc da vú, đỏ hoặc rỗ da trên vú giống như vỏ cam.

Điều quan trọng là phụ nữ phát hiện có khối u bất thường ở vú nên đi khám và không để chậm quá 1-2 tháng, kể cả khi không có cảm giác đau. Việc phát hiện sớm ung thư vú cho phép điều trị thành công hơn.

Cũng cần chú ý là hầu hết (90%) các khối u ở vú không phải là ung thư. Các bất thường ở vú có thể là các khối lành tính như u xơ, u nang hoặc ổ nhiễm trùng.

3. Các dấu ấn khối u CEA và CA15-3 huyết thanh

Kháng nguyên ung thư 15-3 (Cancer Antigen 15-3: CA15-3) và kháng nguyên ung thư bào thai (Carcinoembryonic Antigen: CEA) là 2 dấu ấn khối u đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để theo dõi ung thư vú. Giá trị tham chiếu của CA15-3 và CEA huyết thanh ở người khỏe mạnh bình thường tương ứng là ≤30 U/mL và 0-2,5 ng/mL.

3.1. Giá trị củaCEA và CA15-3trong chẩn đoánung thư vú

Trong một nghiên cứu trên 173 bệnh nhân bị ung thư vú, Khushk M và cộng sự, 2017 [4] thấy rằng nồng độ trung bình ± SD của kháng nguyên ung thư CA15-3 là 15,7 ± 5,36 U/ mL và của CEA là 1,7 ± 1,1 ng/ mL. Có 86 (35,25%) bệnh nhân có nồng độ CA15-3 tăng và 45 (18,44%) bệnh nhân có nồng độ CEA tăng. Tỷ lệ tăng nồng độ CEA và CA15-3 huyết thanh thường không cao và phụ thuộc vào giai đoạn tiến triển của khối u (Bảng 1).

Bảng 1. Tỷ lệ tăng của các dấu ấn khối u CA15-3 và CEA ở bệnh nhân ung thư vú phụ thuộc vào giai đoạn ung thư (Khushk M, 2021 [4])

Dấu ấn khối u	Giai đoạn	Tỷ lệ tăng (%)
CA15-3	Giai đoạn I	9,63%
	Giai đoạn II	51,06%
	Giai đoạn III	39,31%
CEA	Giai đoạn I	8,32%
	Giai đoạn II	31,30%
	Giai đoạn III	60,38%

Trong một nghiên cứu khác ở bệnh nhân ung thư vú, Shao Y và cộng sự, 2015 [9]) thấy rằng nồng độ của cả CA15-3 và CEA đều tương quan với kích thước của khối u nguyên phát và tình trạng hạch ở nách, kích thước khối u lớn hơn, bạch huyết ở nách tiến triển. Giai đoạn hạch và giai đoạn TNM cho thấy tỷ lệ các dấu hiệu khối u huyết thanh tăng cao hơn. Mức độ CEA tăng cao hơn có ý nghĩa ở bệnh nhân có khối u HER2 (+) tính (7,8% so với 17,5%, P=0,003) nhưng không có biểu hiện của thụ thể estrogen (estrogen receptor: ER), nghĩa là có ER (-) tính; tuy nhiên, mức độ CA15-3 tăng hơn có ý nghĩa ở bệnh nhân vú có ER (-) tính (22,1% so với 10,3%, P=0,001). Mức độ CEA tăng hơn đáng kể ở những bệnh nhân có khối u HER2 (+) tính (14,6% ở Luminal B và 9,1% ở khối u (+) tính với HER2) so với những bệnh nhân có hai phân nhóm còn lại (5,9% ở khối u Luminal A và 2,7% ở khối u có ba (-) tính). Trong khi đó, mức độ CA15-3 tăng cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có khối u ER (-) tính (27,3% ở HER2 (+) tính và 18,9% ở khối u có ba (-) tính) so với những bệnh nhân có hai loại phụ còn lại (8,8% ở khối u Luminal A và 11,4% ở khối u Luminal B).

3.2. Giá trị của CEA và CA15-3 trong theo dõi hiệu quả điều trị ung thư vú

3.2.1. Giá trị của CEA và CA15-3 trong theo dõi hiệu quả điều trị ung thư vú

Khushk M và cộng sự, 2017 [4] thấy rằng nồng độ trung bình của CA15-3 ở bệnh nhân ung thư giai đoạn I thấp hơn đáng kể ở ngày thứ bảy và ngày thứ 28 sau phẫu thuật, so với nồng độ trước phẫu thuật (P=0,05). Sự liên quan tương tự cũng được thấy ở các giai đoạn II và III. Tuy nhiên, nồng độ CEA chỉ cao hơn đáng kể ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn III trước phẫu thuật (5,88 ng/ mL, P=0,05) so với giá trị sau phẫu thuật (Bảng 2).

Bảng 2. Giá trị của các dấu ấn khối u CA15-3 và CEA trong theo dõi hiệu quả điều trị ung thư vú (Khushk M, 2021 [4]).

Dấu ấn khối u	Giai đoạn	Trước phẫu thuật	Sau phẫu thuật (trung bình, giá trị P)
		Trung bình	2 ngày	7 ngày	28 ngày
CA15-3 (U/mL)	1	18,4	17,21	15,13*	16,88*
	2	31,9**	32,43	16,92**	22,33***
	3	47,2**	47,11	19,96***	34,98***
CEA (ng/mL)	1	1,95	2,11	2,01	1,69
	2	2,69	2,86	2,62	2,22
	3	5,88*	5,79	5,71	3,96

Ghi chú: *P=0,05; **P=0,01; ***P=0,001.

3.2.2. Giá trị của CEA và CA15-3 trong phát hiện tái phát ung thư vú

Về độ nhạy của CA 15-3, CEA và HER2 huyết thanh trong phát hiện sớm tái phát ung thư vú, trong một nghiên cứu trên 107 bệnh nhân tái phát sau điều trị ung thư vú, Pedersen AC và cộng sự, 2013 [7] thấy rằng, ở nhóm bệnh nhân có di căn xa (n=83), nồng độ CA15-3 huyết thanh tăng (>32,4 U/mL), CEA (>2,5 ng/mL đối với người không hút thuốc và >10 ng/mL đối với người hút thuốc) và HER2 (>15 ng/mL) lần lượt được thấy ở 49,4%, 38,6% và 32,5%. Độ nhạy đánh giá tái phát ung thư vú của CA 15-3 cao hơn rõ rệt so với CEA và HER2 (Bảng 3).

Bảng 3. Độ nhạy (%) của các dấu ấn khối u CA15-3, CEA và HER2 trong đánh giá tái phát ung thư vú (Pedersen AC, 2013 [7]).

Thông số	CA15-3 (95%CI)	CEA (95%CI)	HER2 (95%CI)
Tất cả bệnh nhân (n=107)	43,9 (34,9-53,4)	34,6 (26,2-44,0)	31,8 (23,7-41,1)
Tái phát di căn xa (n=83)	49,4 (38,9-59,9)	38,6 (28,8-43,3)	32,5 (23,4-43,2)

Trong đánh giá tái phát ung thư vú, sự kết hợp CA 15-3/CEA cho độ nhạy cao hơn sự kết hợp CA 15-3/HER2 và CEA/HER2. Sự kết hợp cả ba dấu ấn khối u CA15-3/CEA/HER2 có độ nhạy đánh giá tái phát ung thư vú sau điều trị cao nhất (Bảng 4).

Bảng 4. Độ nhạy (%) đánh giá tái phát ung thư vú của sự kết hợp các dấu ấn khối u (Pedersen AC, 2013 [7]).

Thông số	CA15-3/CEA (95%CI)	CA15-3/HER2 (95%CI)	CEA/HER2 (95%CI)	CA15-3/CEA/HER2 (95%CI)
Tái phát ở tất cả bệnh nhân (n=107)	53,3 (43,9-62,5)	52,3 (43,9-62,5)	43,9 (34,9-53,4)	57,0 (47,5-66,0)
Tái phát di căn xa (n=83)	60,2 (48,9-70,8)	57,8 (45,9-67,9)	49,4 (37,7-60,0)	63,9 (53,1-73,3)

Sự kết hợp của một số dấu ấn khối u có thể giúp làm tăng độ nhạy để phát hiện ung thư vú di căn. Sự kết hợp của CEA và HER2 ở mô có HER2 (+) tính và CA15-3 hoặc sự kết hợp của CA15-3 và CEA ở mô có HER2 (-) tính, có thể được sử dụng để đánh giá sự tái phát ung thư vú sau điều trị.

3.3. Giá trị của CEA, CA19-9, CA125, CA15-3 và TPS trong chẩn đoán di căn ung thư vú

Trong một nghiên cứu trên 164 bệnh nhân ung thư vú di căn và 200 bệnh nhân ung thư vú không di căn được chọn làm nhóm đối chứng, Wang W và cộng sự 2017 [11], thấy rằng có sự khác biệt rõ rệt về nồng độ của CEA, CA19-9, CA125, CA15-3 và kháng nguyên đặc hiệu polypeptide của mô (tissue polypeptide-specific antigen: TPS) giữa nhóm ung thư vú di căn và nhóm đối chứng (P<0,05). Đối với từng dấu ấn khối u, CEA có độ nhạy cao nhất là 56,7% và CA125 có độ đặc hiệu cao nhất là 97,0%. Sự kết hợp các dấu ấn khối u CEA và TPS có độ nhạy chẩn đoán cao nhất là 78,7%, trong khi sự kết hợp CA15-3 và CA125 có độ đặc hiệu cao nhất là 91,5%. Có sự khác biệt rõ rệt về tỷ lệ (+) tính của CEA và CA15-3 giữa di căn xương và các di căn khác (P=0,007). Độ nhạy và độ đặc hiệu của sự kết hợp CEA và CA15-3 trong chẩn đoán di căn xương lần lượt là 77,1% và 45,8%. Tỷ lệ (+) tính của TPS ở nhóm di căn phổi thấp hơn ở nhóm di căn khác (P=0,005). Có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ (+) tính của CA15-3 và TPS giữa di căn gan và di căn khác (tương ứng với P<0,001 và P=0,002). Độ nhạy và độ đặc hiệu của sự kết hợp CA15-3 và TPS trong chẩn đoán di căn gan lần lượt là 92,3% và 45,6% và tỷ lệ (+) tính của CEA trong ung thư vú di căn ba (-) tính thấp hơn so với các phân nhóm khác (P=0,028). Như vậy, các dấu ấn khối u CEA CA19-9, CA125, CA15-3, và TPS và sự kết hợp của chúng có thể được sử dụng để chẩn đoán ung thư vú di căn.

3.4. Giá trị củaCA15-3vàCEA trong tiên lượng ung thư vú

Trong một nghiên cứu trên 432 bệnh nhân ung thư vú, thời gian theo dõi trung bình là 80 tháng, Shao Y và cộng sự, 2015 [9] thấy rằng nồng độ CA15-3 và CEA tăng một cách có ý nghĩa liên quan đến đến thời gian sống sót không bệnh (disease free survival: DFS) và thời gian sống sót chung (overall survival: OS).

Sự phân tích đơn biến cho thấy DFS và OS trong 5 năm của bệnh nhân CA15-3 tăng so với CA15-3 bình thường lần lượt là 74,4% so với 88,8% (P=0,002), 71,7% so với 90,8% (P<0,001). DFS và OS trong 5 năm của bệnh nhân có CEA tăng so với bệnh nhân có CEA bình thường lần lượt là 57,4% so với 77,9% (P=0,004), 88,8% so với 74,4% (P=0,002). Các yếu tố bệnh học lâm sàng như tuổi, kích thước khối u, di căn hạch, tình trạng ER, tình trạng HER2 và phân nhóm phân tử cũng có khả năng tiên lượng ung thư vú một cách độc lập.

Sự phân tích hồi quy Cox đa biến của các dấu ấn khối u CEA và CA15-3 huyết thanh theo kích thước khối u, tình trạng hạch, giai đoạn kích thước khối u-hạch-di căn (TNM), tình trạng HER2, cho thấy nồng độ CEA và CA 15-3 huyết thanh tăng là các yếu tố tiên lượng độc lập đối với sự sống sót không bệnh (DFS) và sự sống sót chung (OS) (Bảng 5).

Bảng5. Kết quả phân tích hồi quy Cox's đa biến của các dấu ấn khối u CEA và CA15-3 huyết thanh theo kích thước khối u, tình trạng hoạch, giai đoạn TNM, tình trạng HER2 trong đánh giá tiên lượng (Shao Y, 2015 [9]).

Các thông số	Tình trạng	Sống sót không bệnh (DFS)			Sống sót chung (OS)
		HR	95%CI	P	HR	95%CI	P
Kích thước khối u	T1-T2
	T3-T4	1,831	1,262-2,165	0,014	1,640	1,020-1,771	0,162
Trạng thái hạch	N0-N1
	N2-N3	2,156	1,588-3,260	<0,001	2,327	1,667-3,304	<0,001
Giai đoạn TNM	I + II
	III	1,842	1,270-2,345	0,022	1,979	1,346-2,661	0,012
HER2	(-) tính
	(+) tính	1,417	1,235-1,817	0,019	1,765	1,320-1,974	0,006
CEA	Bình thường
	Tăng	1,832	1,281-2,623	<0,001	2,042	1,332-2,853	<0,001
CA15-3	Bình thường
	Tăng	2,012	1,393-2,648	<0,001	2,319	1,066-2,979	<0,001

Ghi chú: DFS (disease free survival): Sự sống sót không bệnh; OS (overall survival): Sự sống sót chung.

Sự kết hợp của cả hai mức độ dấu ấn khối u này cho thấy những bệnh nhân có mức độ bình thường của cả hai dấu ấn khối u có DFS và OS tốt nhất, những người có cả hai dấu ấn khối u tăng có tỷ lệ sống sót kém nhất.

4. Những thay đổi phân tử và điều trị đích ung thư vú

Từ những thay đổi phân tử (molecular changes) trong tế bào gây ung thư, các nhà khoa học đã phát triển các loại thuốc mới nhắm đích đặc hiệu vào những thay đổi này. Các thuốc nhắm đích (targeted drugs) hoạt động khác với thuốc hóa trị liệu (chemodrugs), cũng có các tác dụng phụ nhưng nhẹ hơn [5]. Những gen và protein đích trên các con đường tín hiệu của tế bào và các thuốc điều trị đích trong ung thư vú được thể hiện trên Hình 2.

Hình 2. Những con đường tín hiệu và điều trị đích trong ung thư vú. Cell proliferation: sự sinh sôi tế bào; survival: sự sống sót; invasiveness: sự xâm lấn; angiogenesis: sự sinh mạch máu (nguồn: Springer Nature 2016).

4.1. Những thay đổi phân tử trong ung thư vú

4.1.1. Những thay đổi ở các gen sinh ung thư

Các gen sinh ung thư (oncogenes) là các gen “ung thư” đại diện cho những thay đổi của proto-oncogenes có liên quan đến sự phát triển và tăng sinh tế bào. Những thay đổi (các đột biến điểm, sự chèn hoặc mất đoạn DNA, sự khuếch đại gen, sự chuyển vị hoặc sắp xếp lại DNA, ...) của các gen này có thể dẫn đến sự tăng cường chức năng, sự phát triển và tăng sinh tế bào, có thể đưa tế bào từ trạng thái nghỉ sang trạng thái phân chia tế bào. Các gen sinh ung thư có thể bị khuếch đại, làm các protein biểu hiện quá mức hoặc có thể bị đột biến, làm thay đổi chức năng của protein. Các gen sinh ung thư liên quan đến sự phát triển của ung thư vú có thể gồm HER2, c-MYC và RAS. Ngoài ra, các gen của thụ thể estrogen (estrogen receptor: ER), các cyclin D1 và E và các kinase phụ thuộc cyclin 2, 4 và 6 cũng có vai trò trong sinh ung thư vú (Bảng 6).

Bảng 6. Các gen sinh ung thư, chức năng và điều trị đích (Osborne C, 2004 [6], ACS, 2022 [1])

TT	Gen sinh ung thư	Chức năng	Điều trị đích
1	HER-2	Thụ thể Tyrosine kinase	Kháng thể kháng HER-2 (trastuzumab, pertuzumab) Thuốc ức chế kinase (CI-1003, EKB-569, lapatinib) Liệu pháp gen siêu vi khuẩn E1A
2	RAS	G-protein	Các chất ức chế Farnesyl transferase (tipifarnib)
3	PI3K	Kinase	Các chất tương tự Rapamycin/rapamycin (CCI-779, RAD 001, AP23573), alpelisib [1]
4	AKT	Kinase	-
5	ElF-4E	Mở đầu quá trình dịch mã protein	-
6	Cyclin D1	Chất trung gian chu trình tế bào	Flavopiridol, UCN-01 (7-OH staurosporine)
7	Cyclin E	Chất trung gian chu kỳ tế bào	Ro 31-7453, các chất ức chế CDK đặc hiệu
8	c-fos	-	-

4.1.2. Những thay đổi ở các gen ức chế khối u

Các gen ức chế khối u (tumor suppressor genes: TSGs) là các gen có chức năng ức chế khối u. Các gen ức chế khối u có thể bị đột biến hoặc bị siêu methyl hóa (hypermethylated), làm mất khả năng ức chế khối u, có thể là nguyên nhân gây ra nhiều ung thư di truyền. Một số gen ức chế khối u liên quan đến sự phát triển của ung thư vú có thể gồm các gen RB, TP53 và PTEN, và các gen nhạy cảm ung thư vú (tumor susceptibility genes) như BRCA1 và BRCA2 (Bảng 7).

Bảng 7. Các gen ức chế khối u, chức năng và điều trị đích (Osborne C, 2004 [6], ACS, 2022 [1])

TT	Gen ức chế khối u	Chức năng bình thường	Các thử nghiệm lâm sàng hiện tại
1	PT53	Ức chế chu kỳ tế bào, kích hoạt điểm kiểm tra chu kỳ tế bào Kích hoạt quá trình chết tế bào theo chương trình	Vaccine peptit p53 pha II có hoặc không có interleukin-2 (NCI-99-C-0138) Giai đoạn II - Liệu pháp gen Ad5CMV-p53 (INGN 201) + docetaxel
2	p27	Ức chế protein kinase phụ thuộc cyclin; ức chế chu kỳ tế bào trong pha G1	-
3	BRCA-1	Điều hòa sao chép DNA; sửa chữa DNA bị hư hỏng	Olaparib và talazoparib [1]
4	BRCA-2	Sửa chữa DNA bị hư hỏng	-
5	CHK2	Kinase điểm kiểm tra chu kỳ tế bào, kích hoạt p53 sau khi DNA bị tổn thương	-
6	ATM	Điểm kiểm soát kinase, kích hoạt CHK2	-
7	PTEN	Phosphatase, điều hòa giảm AKT kinase	-
8	Rb	Gen u nguyên bào võng mạc, ức chế chu kỳ tế bào và dịch mã của protein	-

Nói chung, việc phát triển điều trị đích dựa trên các gen ức chế khối u có sự thách thức lớn hơn so với việc phát triển điều trị đích dựa trên các gen sinh ung thư bởi vì các gen ức chế khối u thể hiện sự làm mất chức năng hơn là làm tăng chức năng.

4.2. Điều trị đích ung thư vú

Việc phát hiện những thay đổi phân tử gồm những đột biến gen và sự thay đổi protein ở gen sinh ung thư có thể giúp phát triển các loại thuốc mới nhắm đích (targeted therapy drugs) đặc hiệu vào những thay đổi này. Các thuốc nhắm đích hoạt động khác với các thuốc hóa trị (chemodrugs) nhưng nói chung có ít tác dụng phụ hơn. Các thuốc điều trị đích có khả năng vào máu, đến hầu khắp các vùng của cơ thể, giúp chống lại các di căn ở các bộ phận xa của cơ thể, đôi khi có tác dụng ngay cả khi thuốc hóa trị không hoạt động hoặc có thể giúp các thuốc khác tác động tốt hơn [1].

4.2.1. Điều trị đích ung thư vú có HER2 dương tính

Ở khoảng 1/5 số phụ nữ bị ung thư vú, các tế bào ung thư có gen sinh ung thư HER2 hoạt động quá mạnh, sinh quá nhiều protein thúc đẩy tăng trưởng (growth-promoting protein), gọi là HER2 trên bề mặt của chúng, được gọi là ung thư vú có HER2 dương tính (HER2-positive breast cancer), có xu hướng phát triển và lây lan mạnh. Các loại thuốc khác nhau đã được phát triển nhắm đích vào protein HER2, nhằm ngăn chặn protein này.

1) Các kháng thể đơn dòng

Các kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies) là phiên bản nhân tạo của protein miễn dịch, có khả năng gắn vào một đích đặc hiệu. Trong trường hợp này, các kháng thể đơn dòng có khả năng gắn vào protein HER2 trên tế bào ung thư, giúp ngăn ngừa tế bào ung thư phát triển.

Trastuzumab (Herceptin, các loại khác): Trastuzumab là một thuốc tiêm tĩnh mạch (IV), có thể được sử dụng để điều trị cả ung thư vú giai đoạn đầu và giai đoạn cuối. Thuốc này thường được sử dụng cùng với thuốc hóa trị hoặc có thể được sử dụng một mình.

Pertuzumab (Perjeta): Pertuzumab là một thuốc tiêm tĩnh mạch (IV), có thể được sử dụng cùng với trastuzumab và thuốc hóa trị, trước hoặc sau khi phẫu thuật để điều trị ung thư vú giai đoạn đầu hoặc để điều trị ung thư vú giai đoạn cuối.

Margetuximab (Margenza): Margetuximab là một thuốc tiêm tĩnh mạch (IV), có thể được sử dụng cùng với thuốc hóa trị để điều trị ung thư vú giai đoạn muộn, thường là sau khi thử ít nhất 2 loại thuốc khác nhắm đích HER2.

2) Các liên hợp kháng thể-thuốc

Các liên hợp kháng thể-thuốc (antibody-drug conjugates: ADC) là một loại kháng thể đơn dòng được liên kết với một loại thuốc hóa trị. Kháng thể chống HER2 hoạt động bằng cách gắn vào protein HER2 trên tế bào ung thư, đưa thuốc hóa trị trực tiếp đến chúng.

Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla hoặc TDM-1): Thuốc kết hợp kháng thể này là một thuốc tiêm tĩnh mạch (IV), được sử dụng riêng để điều trị ung thư vú giai đoạn sớm sau phẫu thuật (khi hóa trị và trastuzumab đã được sử dụng trước phẫu thuật và hiện vẫn còn ung thư), hoặc để điều trị ung thư vú tiến triển ở đã được điều trị bằng trastuzumab và thuốc hóa trị.

Fam-trastuzumab deruxtecan (Enhertu): Liên hợp kháng thể-thuốc này là một thuốc tiêm tĩnh mạch (IV), có thể được sử dụng riêng để điều trị ung thư vú không thể loại bỏ bằng phẫu thuật hoặc đã di căn (di căn) sang phần khác của cơ thể.

3) Các chất ức chế kinase (Kinase inhibitors)

HER2 là một loại protein thuộc loại kinase, có vai trò chuyển tiếp tín hiệu cho tế bào phát triển. Các thuốc ức chế kinase được gọi là các chất ức chế kinase (kinase inhibitors).

Lapatinib (Tykerb): Lapatinib dạng viên được sử dụng để điều trị ung thư vú giai đoạn muộn, thường được sử dụng cùng với thuốc hóa trị capecitabine hoặc với thuốc điều trị hormone.

Neratinib (Nerlynx): Neratinib dạng viên được sử dụng để điều trị ung thư vú giai đoạn đầu, sau khi bệnh nhân đã hoàn thành một năm điều trị trastuzumab và thường được sử dụng trong một năm hoặc được sử dụng cùng với thuốc hóa trị capecitabine để điều trị ung thư vú di căn, sau khi thử ít nhất 2 loại thuốc nhắm đích chống HER2 khác.

Tucatinib (Tukysa): Tucatinib dạng viên, được sử dụng để điều trị ung thư vú giai đoạn muộn, sau khi ít nhất đã sử dụng một loại thuốc nhắm đích chống HER2 khác, cũng thường được sử dụng cùng với trastuzumab và thuốc hóa trị capecitabine.

4.2.2. Điều trị đích đối với ung thư vú dương tính với thụ thể hormone

Khoảng 2 phần 3 số ung thư vú là các ung thư vú dương tính với các thụ thể hormone (hormone receptor-positive breast cancer) như các thụ thể estrogen (ER) hoặc thụ thể progesterone (PR). Đối với các ung thư này, việc điều trị bằng liệu pháp hormone thường có ích.

1) Các chất ức chế CDK4/6

Các chất ức chế CDK4/6 (CDK4/6 inhibitors) như palbociclib (Ibrance), ribociclib (Kisqali) và abemaciclib (Verzenio) là các thuốc dạng viên, có tác dụng ức chế các protein trong tế bào gọi là kinase phụ thuộc cyclin (cyclin-dependent kinases: CDKs), đặc biệt là CDK4 và CDK6, giúp ngăn chặn các tế bào phân chia, làm chậm sự phát triển của ung thư. Những thuốc này được sử dụng cho bệnh nhân ung thư vú dương tính với thụ thể hormone, với HER2âm tính.

2) Chất ức chế mTOR

Everolimus (Afinitor) là một chất ức chế mTOR (mTOR inhibitor). Thuốc có tác dụng ngăn chặn mTOR, một loại protein giúp tế bào phát triển và phân chia. Everolimus cũng ngăn khối u phát triển các mạch máu mới, giúp hạn chế sự phát triển của chúng. Trong điều trị ung thư vú, loại thuốc này có thể giúp các thuốc điều trị hormone tác động tốt hơn.

3) Chất ức chế PI3K

Khoảng 30% đến 40% các trường hợp ung thư vú có sự đột biến ở gen PIK3CA. Alpelisib (Piqray) là một chất ức chế PI3K (PI3K inhibitor), có tác dụng ức chế protein PI3K, giúp ngăn chặn tế bào ung thư phát triển. Thuốc này cũng có thể được sử dụng cùng với fulvestrant để điều trị phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú âm tính với thụ thể hormone, HER2 âm tính, có đột biến gen PIK3CA, trong hoặc sau khi điều trị bằng chất ức chế aromatase.

4.2.3. Điều trị đích đối với ung thư vú có các đột biến của gen BRCA

Olaparib (Lynparza) và talazoparib (Talzenna) là các loại thuốc gọi là các chất ức chế PARP (Poly [ADP-ribose] polymerase). Các protein PARP, BRCA1 và BRCA2 có vai trò giúp sửa chữa các DNA bị hư hỏng trong tế bào. Các tế bào khối u có gen BRCA đột biến (BRCA gene mutations) không có khả năng sửa chữa DNA bị hư hỏng. Olaparib và talazoparib có thể được sử dụng để điều trị ung thư vú HER2 âm tính, có đột biến BRCA, đã được hóa trị liệu.

4.2.4. Điều trị đích đối với ung thư vú ba âm tính

Ung thư vú ba âm tính (triple-negative breast cancer: TNBC) là tình trạng các tế bào ung thư không có các thụ thể estrogen (ER), progesterone (PR) và không tạo ra protein HER2.

Chất liên hợp thuốc-kháng thể (antibody-drug conjugate: ADC) là một kháng thể đơn dòng được kết hợp với một loại thuốc hóa trị. Sacituzumab govitecan (Trodelvy) là một chất liên hợp thuốc-kháng thể tiêm tĩnh mạch (IV), trong đó phần kháng thể đơn dòng có khả năng gắn vào protein Trop-2 (một loại protein giúp chúng phát triển và lây lan nhanh chóng, có trên tế bào ung thư vú), có tác dụng mang thuốc hóa trị trực tiếp đến các tế bào ung thư. Sự kết hợp thuốc-kháng thể này có thể được sử dụng riêng để điều trị ung thư vú ba âm tính tiến triển, sau khi đã thử điều trị ít nhất với 2 thuốc hóa trị khác.

Hiện nay, thách thức chính của điều trị đích là sự xuất hiện của các cơ chế kháng trị liệu, có thể phát triển ngay sau khi bắt đầu điều trị, là điều cần được quan tâm và làm sáng tỏ thêm [5].

5. Giá trị của các dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng trong ung thư vú

Sinh thiết lỏng là việc phát hiện và phân tích các dấu ấn sinh học qua các mẫu máu ở bệnh nhân ung thư. Ở bệnh nhân ung thư vú, các dấu ấn sinh học của sinh thiết lỏng có thể gồm: các tế bào khối u lưu hành (circulating tumor cells: CTCs), DNA không tế bào (cell-free DNA)/DNA methyl hóa (DNA methylation) được gọi chung là DNA không tế bào lưu hành (ccfDNA), DNA khối u lưu hành (circulating tumor DNA: ctDNA) và microRNA lưu hành (circulating microRNA: miRNA) [8]. Ở khối u không đồng nhất như ung thư vú, các đột biến và khuếch đại gen sinh ung thư trong sinh thiết lỏng có thể được phát hiện hiệu quả hơn so với sinh thiết mô, vốn chỉ đại diện cho một vùng giới hạn của khối u. Sinh thiết lỏng còn có khả năng phân tích nhiều lần liên tiếp bằng cách lấy máu đơn giản và có khả năng phát hiện nhiều di căn hoặc khó tiếp cận. Ngoài ra, do tính xâm lấn thấp, tỷ lệ chấp nhận sinh thiết lỏng ở bệnh nhân rất cao [2].

Các dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng trong ung thư vú có thể giúp chẩn đoán, lựa chọn điều trị đích, theo dõi hiệu quả điều trị, phát hiện tái phát và đánh giá tiên lượng.

5.1. Các tế bào khối u lưu hành

5.1.1. Giá trị của các tế bào khối u lưu hành trong tiên lượng ung thư vú

Các tế bào khối u lưu hành (circulating tumor cells: CTCs) đã được đánh giá để tiên lượng ung thư vú giai đoạn sớm. Trong một nghiên cứu tiền cứu trên 487 mẫu máu của bệnh nhân ung thư vú, các tế bào khối u lưu hành được phát hiện ở 56% tổng số bệnh nhân, với 83% bệnh nhân ở giai đoạn IV. Sự tăng các tế bào khối u lưu hành ≥10 CTCs/ 7,5 mL máu có liên quan đến thời gian sống không bệnh (DFS) và thời gian sống sót chung (OS) ngắn hơn và khả năng phát hiện khối u sót lại trong ung thư vú sau điều trị [3, 8].

5.1.2. Giá trị của các tế bào khối u lưu hành trong đánh giá đáp ứng điều trị

Ở các bênh nhân đáp ứng điều trị, số lượng các tế bào khối u lưu hành giảm dần theo thời gian (CTCs<5/7,5 mL máu), trong khi ở bệnh nhân không đáp ứng điều trị, số lượng các tế bào khối u lưu hành vẫn tồn tại dai dẳng (CTCs ≥5/7,5 mL máu).

5.1.3. Giá trị của các tế bào khối u lưu hành trong phát hiện ung thư vú di căn

Trong một nghiên cứu trên 2436 bệnh nhân ung thư vú di căn, người ta đã sử dụng các tế bào khối u lưu hành để xếp các bệnh nhân vào giai đoạn IV tiến triển (với ≥5 CTCs/7,5 mL máu) và giai đoạn IV không tiến triển (<5 CTCs/7,5 mL máu). Người ta cũng đã chứng minh rằng các tế bào khối u lưu hành là một dấu ấn sinh học tiên lượng ung thư vú di căn và có lợi thế hơn so với chẩn đoán hình ảnh (Seale KN and Tkaczuk KHR, 2022 [8]).

5.1.4. Giá trị của các tế bào khối u lưu hành trong đánh giá trạng thái HER2

Các tế bào khối u lưu hành cũng có thể giúp phát hiện trạng thái HER2 của mô khối u nguyên phát. Những bệnh nhân được xem là có HER2 của các tế bào khối u lưu hành (cHER2) nguy cơ thấp (cHER2<2) hoặc cHER2 nguy cơ cao (cHER2≥2) và những người có cHER2 nguy cơ cao có tỷ lệ sống kém hơn và tăng nguy cơ tiến triển bệnh. Hơn nữa, trong số những bệnh nhân cHER2 có nguy cơ cao, những người được điều trị nhắm đích HER2 có sự cải thiện khả năng sống sót không bệnh (PFS) tốt hơn so với những người không được điều trị. Điều trị đích không ảnh hưởng đến sự sống sót không bệnh (PFS) ở những bệnh nhân cHER2 nguy cơ thấp. Những kết quả này đã chứng minh lợi ích tiềm năng của CTCs trong việc phát hiện trạng thái HER2 và dự đoán đáp ứng điều trị nhắm đích HER2 [8].

5.2. DNA phi tế bào lưu hành

5.2.1. DNA không tế bào lưu hành

DNA không tế bào lưu hành (circulating cell-free DNA (ccfDNA) là bất kỳ DNA tự do nào lưu hành trong máu, bất kể nguồn gốc, trong khi DNA khối u lưu hành (circulating tumor DNA: ctDNA) có nguồn gốc từ các tế bào khối u. Số lượng ccfDNA ở bệnh nhân ung thư, kể cả ung thư vú, thường cao hơn so với ở các đối chứng khỏe mạnh. Đặc biệt đối với ung thư vú di căn, việc định lượng ccfDNA đóng vai trò như một dấu hiệu tiên lượng cho PFS và việc phân tích bằng học máy (machine-learning) đã xác định rằng ccfDNA định lượng là một dấu ấn dự báo mạnh cho đáp ứng với hóa trị liệu. Những kết quả nghiên cứu cho thấy ccfDNA định lượng có giá trị tiên lượng ở cả ung thư vú sớm và di căn [8].

5.2.2. DNA phi tế bào lưu hành methyl hóa (ccfDNA methylation)

Giống như DNA liên kết mô và liên kết tế bào, ccfDNA cũng có thể được phân tích thêm về ccfDNA methyl hóa (ccfDNA methylation). Khi các vị trí khởi động của gen bị methyl hóa, quá trình sao chép thường bị kìm hãm. Sự methyl hóa DNA ở các vị trí khởi động của gen ức chế khối u đã được chỉ định trong ung thư vú, có khả năng giúp phân biệt bệnh nhân khỏe mạnh với bệnh nhân ung thư vú. Sự methyl hóa ccfDNA của ba gen (GSTP1, RASSF1A, RARB2) có độ nhạy cao hơn so với các dấu ấn CEA và CA15-3 trong ung thư vú giai đoạn đầu [8].

5.3. DNA khối u tuần hoàn

5.3.1. Giá trị của DNA khối u tuần hoàn trong chẩn đoán ung thư vú

DNA khối u tuần hoàn (circulating tumor DNA: ctDNA) có nguồn gốc từ khối u. DNA khối u tuần hoàn có thể được phân tích bằng cách sử dụng kỹ thuật giải trình tự thế hệ tiếp theo và kỹ thuật PCR kỹ thuật số mới hơn. Do ung thư vú không đồng nhất với nhiều đột biến liên quan đến sự hình thành khối u, việc phân tích ctDNA không hữu ích cho sàng lọc và chẩn đoán sớm ung thư vú, nhưng có sự tương quan trực tiếp với mức độ nặng của ung thư. Người ta đã phát triển bảng các đột biến của ctDNA có khả năng theo dõi tới 488 đột biến với độ nhạy gấp 100 lần so với PCR kỹ thuật số dạng giọt, có độ nhạy lâm sàng là 19% trong việc phát hiện ung thư vú di căn (MRD) sau phẫu thuật 1 năm, liên quan với sự tái phát xa. Thời gian trung bình từ khi xét nghiệm (+) tính đầu tiên đến khi tái phát là 18,9 tháng.

5.3.2. DNA khối u tuần hoàn trong phát hiện di căn của ung thư vú

Trong ung thư vú giai đoạn đầu, số lượng ctDNA tương quan với khả năng sống sót kém ở ung thư vú di căn, việc đo ctDNA nối tiếp có khả năng theo dõi đáp ứng điều trị. Sự tăng nồng độ ctDNA nhạy hơn sự tăng CA15-3 hoặc CTCs trong dự đoán ung thư vú tiến triển. Ngoài việc định lượng, ctDNA có thể cho phép xác định các đột biến của các gen HER2, ESR1 và TP53, giúp lựa chọn điều trị đích, dự đoán đáp ứng điều trị và tiên lượng. Các đột biến PIK3CA là một đích điều trị hấp dẫn và vào năm 2019, FDA đã phê duyệt thuốc alpelisib kết hợp với fulvestrant cho bệnh nhân mãn kinh có HER2 âm tính với HR và ung thư vú di căn (MBC), có đột biến PIK3CA. FDA cũng đã chấp thuận các xét nghiệm phát hiện đột biến PIK3CA cả ở các mẫu sinh thiết mô và cả ở các mẫu ctDNA sinh thiết lỏng [8].

5.4. miRNA tuần hoàn

5.4.1. Giá trị của miRNA tuần hoàn trong theo dõi đáp ứng điều trị

Dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng microRNA tuần hoàn (miRNA) là loại RNA không mã hóa có kích thước từ 18 đến 25 nucleotide, có khả năng ức chế quá trình dịch mã của mRNA đích của chúng. Các miRNA đóng vai trò quan trọng trong sự điều hòa sau sao chép của sự biểu hiện gen, tham gia vào quá trình tăng sinh, biệt hóa, quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và sự trao đổi chất của tế bào. Do đó, sự rối loạn điều hòa miRNA có liên quan đến ung thư. Sự giảm nồng độ miRNA lưu hành trong và sau điều trị cho thấy miRNA có vai trò trong theo dõi đáp ứng điều trị.

5.4.2. Giá trị của miRNA tuần hoàn trong tiên lượng ung thư vú

Người ta đã xác định rằng bốn miRNA (miR-18b, miR-103, miR-107 và miR-652) có liên quan đến sự tái phát và khả năng sống sót chung (OS) của bệnh nhân ung thư vú ba âm tính (TNBC). Một nghiên cứu khác cũng chứng minh rằng sự tăng biểu hiện của miR-34a lưu hành tương quan với giai đoạn khối u và sự tăng của miR-10b, miR-34a và miR-155 có liên quan đến sự di căn của ung thư vú, với độ nhạy 91% và độ đặc hiệu 90% [8].

Tóm lại, các yếu tố nguy cơ của ung thư vú có thể gồm tuổi, di truyền, tiền sử ung thư vú hoặc u vú, mô vú dày đặc, tiếp xúc với estrogen, cho con bú, béo phì, uống rượu, tiếp xúc với bức xạ, điều trị bằng hormone và yếu tố chủng tộc. Các triệu chứng của ung thư vú có thể gồm một khối u hoặc dày ở vú, vú bị thay đổi về kích thước, hình dạng, núm vú bị thụt vào, đóng vảy, hoặc bong tróc vùng da vú, đỏ hoặc rỗ da trên vú. Nồng độ CA15-3 và CEA có sự tương quan chặt chẽ với các giai đoạn tiến triển của ung thư vú. Những dấu ấn này có thể được sử dụng để chẩn đoán, theo dõi đáp ứng điều trị, phát hiện tái phát và tiên lượng. Các gen bị thay đổi trong ung thư vú có thể gồm các gen sinh ung thư như HER2, c-MYC, RAS, ER, cyclin D1 và E, và các gen ức chế khối u như RB, TP53, PTEN, BRCA1 và BRCA2. Điều trị đích đối với ung thư vú có thể gồm điều trị đích đối với ung thư vú (+) tính với HER2 (các kháng thể đơn dòng, liên hợp thuốc-kháng thể, chất ức chế kinase), ung thư vú (+) tính với thụ thể hormone (chất ức chế CDK4/6, chất ức chế mTOR, chất ức chế PI3K), ung thư vú có đột biến gen BRCA và đối với ung thư vú ba (-) tính. Các dấu ấn sinh học của sinh thiết lỏng trong ung thư vú có thể gồm các tế bào khối u lưu hành (CTCs), DNA không tế bào tuần hoàn (ccfDNA)/ DNA methyl hóa, DNA khối u tuần hoàn (ctDNA) và các microRNA tuần hoàn (miRNAs). Các dấu ấn sinh học này có thể được ứng dụng trong chẩn đoán, lựa chọn điều trị đích, theo dõi đáp ứng điều trị, phát hiện tái phát và tiên lượng ung thư vú.

Tài liệu tham khảo

1. ACS. Targeted Drug Therapy for Breast Cancer. American Cancer Society, May 11, 2022.
2. Banys-Paluchowski M, Krawczyk N, and Fehm T. Liquid Biopsy in Breast Cancer. Geburtshilfe Frauenheilkd 2020 Nov;80(11): 1093-1104.
3. D'Amico P, Corvaja C, Gerratana L, et al. The use of liquid biopsy in early breast cancer: clinical evidence and future perspectives. J Cancer Metastasis Treat 2021;7: 3.
4. Khushk M, Khan A, Rehman A, et al. The Role of Tumor Markers: Carcinoembryonic Antigen and Cancer Antigen 15-3 in Patients With Breast Cancer. Cureus 2021;13(7): e16298.
5. Masoud V and Pagès G. Targeted therapies in breast cancer: New challenges to fight against resistance. World J Clin Oncol 2017 Apr 10;8(2): 120-134.
6. Osborne C, Wilson P, and Tripathy D. Oncogenes and Tumor Suppressor Genes in Breast Cancer: Potential Diagnostic and Therapeutic Applications. Oncologist 2004 Jul;9(4): 361-377.
7. Pedersen AC, Sørensen PD, Jacobsen EH, Madsen JS and Brandslund I. Sensitivity of CA 15-3, CEA and serum HER2 in the early detection of recurrence of breast cancer. Clin Chem Lab Med 2013 Jul;51(7): 1511-1519.
8. Seale KN and Tkaczuk KHR. Circulating Biomarkers in Breast Cancer. Clin Breast Cancer 2022 Apr;22(3): e319-e331.
9. Shao Y, Sun X, He Y, Liu C, and Liu H. Elevated Levels of Serum Tumor Markers CEA and CA15-3 Are Prognostic Parameters for Different Molecular Subtypes of Breast Cancer. PloS One 2015 Jul 24;10(7): e0133830.
10. Sun YS, Zhao Z, Yang ZN, et al. Risk Factors and Preventions of Breast Cancer. Int J Biol Sci 2017;13(11):1387-1397.
11. Wang W, Xu X, Tian B, et al. The diagnostic value of serum tumor markers CEA, CA19-9, CA125, CA15-3, and TPS in metastatic breast cancer. Clin Chim Acta 2017;470: 51-55.
12. Yu Y, Zheng W, Ji C, et al. Tumor-Derived circRNAs as Circulating Biomarkers for Breast Cancer. Front Pharmacol 2022 Feb; Front Pharmacol 2022 Feb 15;13: 811856.