Ung thưđường mật: giá trị của các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng

PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật

Bệnh viên Đa khoa MEDLATEC

Tóm tắt

1) Ung thư đường mật (BTC) là một nhóm các khối u ác tính phát sinh từ các tế bào biểu mô của cây mật. Ung thư đường mật gồm ung thư biểu mô đường mật trong gan (iHCC), ung thư biểu mô đường mật ngoài gan (eHCC), và ung thư túi mật (GBC), là những bệnh hiếm gặp, có tiên lượng rất kém.

2) Các yếu tố nguy cơ gây ung thư đường mật đã được xác định gồm viêm đường mật xơ cứng nguyên phát, ký sinh trùng gan mật, sỏi gan, bệnh Caroli, u nang đường mật và Thorotrast; các yếu tố nguy cơ có thể gây ung thư đường mật gồm xơ gan, HBV, HCV, đái tháo đường, béo phì, sử dụng rượu mạn tính, thuốc lá, thủ thuật dẫn lưu đường mật và một số chất độc.

3) Các dấu hiệu và triệu chứng của ung thư đường mật có thể bao gồm: vàng da, ngứa, phân màu nhạt/ nhớt, nước tiểu sẫm màu, đau bụng, chán ăn/ sụt cân, sốt, buồn nôn và nôn mửa. Các dấu hiệu và triệu chứng của ung thư túi mật có thể bao gồm: vàng da, đau vùng thượng vị, sốt, buồn nôn và nôn mửa, chướng bụng, nổi cục ở bụng.

4) Trong ung thư biểu mô đường mật (CCA), độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán của CA 19-9 huyết thanh tương ứng là 89% và 86%, trong khi độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán của CEA tương ứng là 68,57% và 81,52%. Trong ung thư túi mật (GBC), các ngưỡng 72 U/mL đối với CA19-9 và 5 ng/mL đối với CEA có độ nhạy và độ đặc hiệu để phát hiện di căn tương ứng là 52% và 80%, 51% và 72%. Thời gian sống thêm trung bình 3 năm và 5 năm thấp hơn rõ rệt ở những bệnh nhân có CA19-9 >37 U/mL và CEA >4 U/mL.

5) Có ba phân nhóm mô học ung thư đường mật rất khác biệt về phân tử. Ung thư biểu mô đường mật trong gan (iHCC) thường chứa các dung hợp gen FGFR2 và các đột biến ở IDH1/2, ung thư biểu mô đường mật ngoài gan (eHCC) thường chứa các đột biến ở KRAS và HER2, và ung thư túi mật (GBC) có xu hướng mang đột biến ở EGFR, HER2 và PIK3CA. Các đích phân tử mới và điều trị đích hiện đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng dựa trên các dấu ấn sinh học.

6) Trong ung thư đường mật, sinh thiết lỏng có thể đóng vai trò chủ yếu như là các dấu ấn sinh học sàng lọc và chẩn đoán với sự xâm lấn tối thiểu, các phương tiện tiên lượng và các đích để theo dõi điều trị. Tuy nhiên, vai trò của sinh thiết lỏng trong thực hành lâm sàng của các bệnh nhân ung thư đường mật vẫn còn chưa tương xứng và cần được nghiên cứu thêm.

******

Biliary tract cancers: value of biomarkers in diagnosis, monitoring and prognosis

Luat Nghiem Nguyen

MEDLATEC General Hospital

Abstract

1) Biliary tract cancers (BTC) is a group of malignancies that arise from the epithelial cells of the biliary tree. Biliary tract cancers include intrahepatic cholangiocarcinoma (iHCC) and extrahepatic cholangiocarcinoma (eHCC), and gallbladder cancer (GBC), which are rare diseases with very poor prognoses.

2) The established risk factors for cholangiocarcinogenesis include primary sclerosing cholangitis, hepatobiliary parasites, hepatolithiasis, Caroli's disease, choledochal cysts, Thorotrast; the possible risk factors for cholangiocarcinogenesis include cirrhosis, HBV, HCV, diabetes mellitus, obesity, chronic alcohol use, tobacco, biliary enteric drainage procedures, and some toxins.

3) Signs and symptoms of biliary duct cancer may include jaundice, itching, light-colored/greasy stools, dark urine, abdominal pain, loss of appetite/weight loss, fever, nausea and vomiting. Signs and symptoms of gallbladder cancer may include jaundice, pain above the stomach, fever, nausea and vomiting, bloating, and lumps in the abdomen.

4) In cholangiocarcinoma (CCA), the diagnostic sensitivity and specificity of serum CA 19-9 were 89% and 86%, respectively, while the diagnostic sensitivity and specificity of serum CEA were 68.57% and 81.52%, respectively. In gallbladder carcinoma (GBC), a cutoff value of 72 U/mL for CA19-9, 5 ng/mL for CEA had a sensitivity and specificity of 52% and 80%, 51% and 72% respectively for detection of metastatic disease. Median, 3-year and 5-year survival were significantly lower in patients with CEA >4 U/mL and CA19.9 >37 U/mL.

5) There are three biliary tract cancer histologic subtypes quite molecularly distinct. Intrahepatic cholangiocarcinoma (iHCC) commonly contain FGFR2 gene fusions and mutations in IDH1/2, extrahepatic cholangiocarcinoma (eHCC) preferentially contain KRAS and HER2 mutations, and gallbladder cancer (GBC) tend to carry mutations in EGFR, HER2, and PIK3CA. New molecular targets and targeted therapeutics currently being investigated in biomarker-driven clinical trials.

6) In cholangiocarcinoma, liquid biopsies could play a major role as minimally invasive screening and diagnostic biomarkers, prognostic tools and therapeutic monitoring targets. However, the role of liquid biopsies in the clinical practice of patients with cholangiocarcinoma is still marginal and further research is necessary.

*

Ung thư đường mật (biliary tract cancers: BTC) là một nhóm ung thư biểu mô tuyến không đồng nhất, có nguồn gốc từ lớp biểu mô của đường mật (bile ducts) và túi mật (gallbladder). Về vị trí giải phẫu, ung thư đường mật được phân loại thành hai loại chính, là ung thư biểu mô đường mật (cholangiocarcinoma: CCA), phát sinh từ đường mật và ung thư biểu mô túi mật (gall bladder carcinoma: GBC), phát sinh từ túi mật. Ung thư túi mật (GBC) là bệnh lý ác tính phổ biến nhất của đường mật và chiếm 80-95% các loại ung thư đường mật. Ung thư biểu mô đường mật (CCA) lại được chia thành ung thư biểu mô đường mật trong gan (intrahepatic cholangiocarcinoma: iCCA) và ung thư biểu mô đường mật ngoài gan (extrahepatic cholangiocarcinoma: eCCA). Ung thư biểu mô đường mật ngoài gan (eCCA) lại có thể được chia thành ung thư biểu mô đường mật vùng rốn gan (perihilar) và ung thư biểu mô đường mật xa (distal cholangiocarcinoma: dCCA) (Chakrabarti S, 2020 [2]). Về mô bệnh học, ung thư biểu mô đường mật được chia thành một số loại (types) như ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinomas), ung thư biểu mô nhú (papillary carcinoma), ung thư biểu mô niêm mạc (mucinous carcinoma) và ung thư tế bào vảy (squamous cancers). Trong số đó, các ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinomas) là loại mô học phổ biến nhất (chiếm hơn 95% trong số các loại ung thư đường mật) và có sự biệt hóa kém (poor differentiation) (Yang W and Sun Y, 2021 [11]).

Tỷ lệ mắc ung thư đường mật thường thấp ở các nước phương Tây (2-3 người/100.000 người mỗi năm), nhưng thường tương đối cao ở các nước Châu Á (4-6 người/100.000 người mỗi năm). Việc cắt bỏ hoàn toàn (complete resection) là lựa chọn duy nhất để chữa khỏi ung thư đường mật, tuy nhiên, chỉ khoảng 10% bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn sớm là có thể được xem xét để điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ. Đối với các ung thư đường mật không thể cắt bỏ hoặc đã di căn,hóa trịliệu thể hiện lợi ích rõ rệt so với sự chăm sóc hỗ trợ tốt nhất đơn thuần. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn III, việc điều trị bằng gemcitabine kết hợp với cisplatin cho thấy thời gian sống chung (overall survival: OS) và thời gian sống sót không tiến triển (progression-free survival: PFS) được cải thiện rõ rệt so với việc chỉ điều trị bằng gemcitabine một mình (Lee DW, 2017 [5]).

Trong bài viết này, chúng tôi cập nhật về giá trị của các dấu ấn sinh học huyết thanh, những thay đổi phân tử và điều trị đích, cũng như giá trị của sinh thiết lỏng trong chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng ung thư đường mật.

1. Các yếu tố nguy cơ của ung thư đường mật

1.1. Các yếu tố nguy cơ ung thư đường mật đã được xác định:

Các yếu tố nguy cơ đã được xác định (established risk factors) gồm:

- Viêm đường mật xơ cứng nguyên phát (Primary sclerosing cholangitis)

- Nhiễm các ký sinh trùng gan mật (Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis)

- Bệnh sỏi gan (Hepatolithiasis)

- U nang ống mật chủ (Caroli's disease): loại I là loại phổ biến nhất, chiếm 80-90% u nang ống mật chủ, gồm nang dạng túi hoặc hình thoi của ống mật chủ và loại IV là loại giãn to của đường mật trong gan và ngoài gan).

- Bệnh giãn đường mật trong gan, còn gọi là u nang ống mật chủ loại V, gồm các nang của các đường mật trong gan.

- Thorotrast, một chất huyền phù có chứa các hạt chất phóng xạ thori dioxide, ThO2, được sử dụng như một chất phóng xạ trong chụp X quang từ những năm 1930 - 1940.

1.2. Các yếu tố nguy cơ có thể xảy ra

Các yếu tố nguy cơ có thể xảy ra (possible risk factors) gồm:

- Xơ gan (Cirrhosis)

- Viêm gan virus B (HBV)

- Viêm gan virus C (HCV)

- Đái tháo đường (Diabetes mellitus)

- Béo phì (Obesity)

- Sử dụng rượu mạn tính (>80 g/ngày)

- Hút thuốc lá

- Quá trình dẫn lưu đường mật (Biliary enteric drainage procedures)

- Nhiễm các độc tố (dioxin, polyvinyl clorua) (Blechacz B, 2017 [1])

2. Các dấu hiệu và triệu chứng

2.1. Các dấu hiệu và triệu chứng của ung thư đường mật

Các dấu hiệu hoặc triệu chứng của ung thư đường mật thường chỉ xuất hiện ở giai đoạn muộn của bệnh, nhưng đôi khi cũng có thể xuất hiện ở giai đoạn sớm. Các triệu chứng ung thư đường mật xuất hiện thường là do tắc ống mật, phụ thuộc vào vị trí ung thư trong ống mật, gồm:

- Vàng da, vàng mắt: vàng da, vàng mắt là do sự ứ đọng bilirrubin dưới da, niêm mạc, là triệu chứng phổ biến nhất của ung thư ống mật, nhưng hầu hết các trường hợp, vàng da không phải do ung thư, mà thường là do viêm gan hoặc do sỏi mật di chuyển đến ống mật.

- Ngứa: bilirubin dư thừa trong da cũng có thể gây ngứa. Hầu hết những người bị ung thư ống mật cảm thấy ngứa.

- Phân màu nhạt: bilirubin góp phần tạo ra màu nâu của phân, vì vậy nếu nó không đến ruột, màu phân của một người có thể nhạt hơn.

- Nước tiểu đậm: khi nồng độ bilirubin trong máu tăng cao, nó cũng có thể thoát ra trong nước tiểu, làm nước tiểu có màu sẫm.

- Đau bụng: ung thư ống mật giai đoạn đầu hiếm khi gây đau, nhưng khi khối u lớn hơn có thể gây đau bụng, đặc biệt là bên dưới xương sườn bên phải.

- Chán ăn/ sụt cân: những người bị ung thư ống mật có thể không cảm thấy đói.

- Sốt: một số người bị ung thư ống mật có thể có các cơn sốt.

- Buồn nôn và nôn mửa: đây không phải là những triệu chứng phổ biến của ung thư ống mật, nhưng chúng có thể xảy ra ở những người bị nhiễm khuẩn (viêm đường mật) do tắc nghẽn ống mật, thường được thấy cùng với sốt (theo Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ: ACS, 2021).

2.2. Các dấu hiệu và triệu chứng của ung thư túi mật

Các dấu hiệu và triệu chứng thường không xuất hiện cho đến giai đoạn sau của ung thư túi mật và có thể bao gồm các dấu hiệu và triệu chứng sau:

- Vàng da

- Đau vùng thượng vị

- Sốt

- Buồn nôn và nôn mửa

- Chướng bụng

- Các khối u ở bụng

Vàng da, chán ăn, sụt cân thường là biểu hiện của bệnh tiến triển nặng hơn (theo Denshaw-Burke M, Medscape 2019 Dec 12).

3. Các dấu ấn sinh học huyết thanh

Nồng độ CEA và CA19-9 trong huyết thanh được phát hiện bằng phương pháp xét nghiệm miễn dịch điện hóa phát quang. Giá trị tham chiếu của CA19-9 và CEA ở người khỏe mạnh tương ứng là 0-37 U/mL và 0-4 ng/mL (Sachan A, 2020 [9]).

3.1. Giá trị của CA19-9 và CEA trong chẩn đoán ung thư đường mật.

Trong một nghiên cứu trên 90 bệnh nhân ung thư biểu mô đường mật (CCA), 24 bệnh nhân viêm đường mật xơ cứng nguyên phát (primary sclerosing cholangitis: PSC) và 50 người đối chứng khỏe mạnh, Loosen SH và cộng sự, 2017 [6] thấy rằng cả hai dấu ấn khối u CA19-9 và CEA ở nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô đường mật đều tăng có ý nghĩa rõ rệt so với nhóm viêm đường mật xơ cứng nguyên phát và nhóm đối chứng khỏe mạnh. Các dấu ấn huyết thanh của tổn thương gan và tắc mật như aspartate transaminase (AST), alanin transaminase (ALT), bilirubin, gamma-glutamyltransferase (GGT), phosphatase kiềm (ALP) và dấu ấn viêm (CRP) cũng tăng có ý nghĩa rõ rệt, trong khi số lượng bạch cầu nằm trong giới hạn bình thường. Trong số 90 bệnh nhân này, 47 bệnh nhân (52,2%) có sự tăng CA19-9, 3 bệnh nhân (3,3%) có sự tăng CEA và 17 bệnh nhân (18,9%) có sự tăng của cả hai dấu ấn, trong khi 23 bệnh nhân (25,6%) không có sự tăng của các dấu ấn khối u này (ở ngưỡng CA19-9=34 U/mL và CEA=5 ng/mL), với độ chính xác chẩn đoán (các giá trị AUC của CA19-9 và CEA tương ứng là 0,890 và 0,828). Sự kết hợp của CA19-9 và CEA cho độ chính xác chẩn đoán (AUC) là 0,950. Nồng độ CA19-9 và CEA huyết thanh ở các bệnh nhân ung thư biểu mô đường mật, viêm xơ đường mật nguyên phát và các đối chứng khỏe mạnh được thể hiện ở Bảng 1.

Bảng 1.Nồng độ CA19-9 và CEA huyết thanh ở các bệnh nhân ung thư biểu mô đường mật, viêm xơ đường mật nguyên phát và các đối chứng khỏe mạnh (Loosen SH, 2017 [6]).

Dấu ấn khối u	Ung thư biểu mô đường mật, n	Viêm xơ đường mật nguyên phát, n	Đối chứng khỏe mạnh, n
CA19-9 (U/mL)	78,4 (0,5-38.092), n=99	15,95 (2,3-78,4), n=24	5,4 (0-44,1), n=50
CEA (ng/mL)	2,95 (0,71-110,4), n=92	1,15 (0,2-5,1), n=20	1,25 (0,3-6,3), n=50
CRP (mg/L)	14,95 (0-230), n=180	6,4 (0,6-127), n=20	-
AST (U/L)	45 (45-1587), n=189	67 (16-108), n=22	28 (20-78), n=50
ALT (U/L)	46,5 (10-1097), n=136	75,5 (22-224), n=24	20 (5-82), n=50
GGT (U/L)	293,5 (13-2015, n=184	265 (18-12230, n=24	17 (8-120), n=50
ALP (U/L)	215 (45 (45-1655), n=184	248 (81-694), n=24	65 (36-102), n=50
Bilirubin (mg/dL)	0,90 (0,2-21,49), n=189	0,89 (0,36-11,07), n=22	0,41 (0,10-1,46), n=50

Một số nghiên cứu khác cho thấy, trong ung thư biểu mô đường mật, độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán của CA 19-9 huyết thanh tương ứng là 89% và 86%, trong khi độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán của CEA tương ứng là 68,57% và 81,52%.

3.2. Giá trị của CA19-9 và CEA trong theo dõi điều trị ung thư đường mật.

Trong một nghiên cứu trên 104 bệnh nhân ung thư đường mật, 80 bệnh nhân (77%) có nồng độ các dấu ấn khối u ban đầu (CA 19-9 và/hoặc CEA) tăng (69 bệnh nhân có CA 19-9 tăng và 40 bệnh nhân có CEA tăng). Sự giảm ≥ 30% nồng độ dấu ấn khối u ban đầu sau đợt hóa trị liệu đầu tiên với S-1 dòng đầu tiên (first-line S-1) và cisplatin giúp cải thiện thời gian tiến triển (improved time to progression: TTP), khả năng sống sót chung (overall survival: OS) và đáp ứng hóa trị liệu (chemotherapy response) tốt hơn. Phân tích đa biến cho thấy sự giảm dấu ấn khối u là một yếu tố tiên lượng tính độc lập của sự cải thiện thời gian tiến triển (TTP) (với hệ số nguy cơ được điều chỉnh [HR]=0,44; P=0,003) và khả năng sống sót chung (OS) (HR = 0,37; P <0,001). Sự phân tích phân nhóm bệnh nhân (subgroup) cũng cho thấy kết quả tương tự ở mỗi nhóm bệnh nhân có tăng CA 19-9 và tăng CEA. Ngoài ra, CEA ban đầu tăng có liên quan đến tỷ lệ sống sót kém trong cả phân tích đơn biến và đa biến. Ảnh hưởng của sự thay đổi của nồng độ CA 19-9 và CEA huyết thanh bệnh nhân ung thư đường mật sau hóa trị liệu trên thời gian tiến triển và sự sống sót được thể hiện ở Hình 1 và Hình 2.

Hình 1. Ảnh hưởng của sự thay đổi của nồng độ CA 19-9 huyết thanh trên thời gian tiến triển và sự sống sót của bệnh nhân ung thư đường mật sau hóa trị liệu. (A) Sự thay đổi của CA 19-9 và thời gian tiến triển. (B) Sự thay đổi của CA 19-9 và tỷ lệ sống sót chung (Lee DW, 2017 [5]).

Hình 2.Ảnh hưởng của sự thay đổi của nồng độ CEA huyết thanh trên thời gian tiến triển và sự sống sót của bệnh nhân ung thư đường mật sau hóa trị liệu. (A) Sự thay đổi của CEA và thời gian tiến triển. (B) Sự thay đổi của CEA và tỷ lệ sống sót chung (Lee DW, 2017 [5]).

Như vậy, sự giảm nồng độ CA 19-9 hoặc CEA ≥ 30% sau đợt hóa trị liệu đầu tiên có thể được sử dụng để đánh giá đáp ứng điều trị ở bệnh nhân ung thư đường mật tiến triển, trong khi nồng độ ban đầu của CEA cao được sử dụng để dự đoán tiên lượng kém (Lee DW, 2017 [5]).

3.3. Giá trị của CA19-9 và CEA trong tiên lượng ung thư đường mật

Trong ung thư biểu mô đường mật, việc sử dụng các giá trị ngưỡng cao của CA19-9 (324,15 U/mL) và CRP (7,7 mg/L) làm tăng khả năng dự đoán tiên lượng của các dấu ấn này. Tuy nhiên, khi phân tích đường cong Kaplan-Meier người ta thấy khả năng sống sót chỉ bị giảm có ý nghĩa (P=0,035) ở những bệnh nhân có nồng độ CEA huyết thanh >4,55 ng/mL (Bảng 2).

Bảng 2. Giá trị của CA19-9, CEA và một số thông số Hóa sinh khác trong tiên lượng ung thư đường mật trước phẫu thuật dựa trên phân tích hồi quy Cox đơn biến và đa biến (Loosen SH, 2017 [6]).

Thông số	Phân tích hồi quy Cox đơn biến		Phân tích hồi quy Cox đa biến
	P	Tỷ lệ nguy cơ (95% CI)	P	Tỷ lệ nguy cơ (95% CI)
CA19-9	0,075	1,000 (1,000-1,000)
CEA	<0,001	1,046 (1,026-1,067)	0,035	1,030 (1,002-1,058)
CRP	<0,001	1,010 (1,006-1,014)	0,219	1,008 (0,995-1,021)
AST	0,934	1,000 (0,999-1,001)
ALT	0,624	0,999 (0,997-1,002)
GGT	0,073	1,000 (1,000-1,001)
ALP	0,048	1,001 (1,001-1,002)	0,947	1,000 (0,997-1,003)
Bilirrubin	0,269	1,030 (0,977-1,085)

Như vậy, nồng độ CEA huyết thanh trước phẫu thuật chứ không phải nồng độ CA19-9 hoặc CRP huyết thanh là yếu tố dự báo độc lập về tỷ lệ tử vong sau khi cắt bỏ khối u biểu mô đường mật (Loosen SH, 2017 [6]).

Trong một nghiên cứu khác trên 89 bệnh nhân ung thư đường mật được theo dõi trong 5 năm, tuổi trung bình khi chẩn đoán là 71,0 tuổi, người ta thấy rằng tỷ lệ sống trung bình là 14,0 tháng (4,3-23,7 tháng) và tỷ lệ tử vong là 79%. Phân tích đa biến cho thấy, nồng độ CA 19-9 ≥103 U/L là yếu tố dự báo xác suất di căn cao hơn (P=0,001) và thời gian sống sót ngắn hơn (P=0,024) (Coelho R, 2017 [3]).

Trong ung thư biểu mô túi mật (GBC), giá trị trung bình của CA19-9 tăng có ý nghĩa ở nhóm di căn (có thể cắt bỏ là 21,3 U/mL, không thể cắt bỏ là 53,9 U/mL và di căn là 79 U/mL; P<0,001) nhưng CEA không tăng có ý nghĩa với các giá trị tương ứng là 3,5, 7,8 và 5 ng/mL (P=0,20). CA19-9 ở ngưỡng 72 U/mL và CEA ở ngưỡng 5 ng/mL có độ nhạy và độ đặc hiệu để phát hiện di căn tương ứng là 52% và 80%, 51% và 72%. Trong phân tích đơn biến, thời gian sống sót trung bình 3 năm và 5 năm thấp hơn rõ rệt ở những bệnh nhân có CA19-9 >37 U/mL (P = 0,019), CEA >4 ng/mL (P = 0,041), ở giai đoạn khối u T3/T4 (P = 0,001), có hạch di căn (P = 0,001) và có sự xâm lấn thần kinh ngoại biên (P=0,001). Tuy nhiên, trên phân tích đa biến, chỉ CA19-9 >37 U/mL có giá trị dự đoán tái phát (P=0,002, HR 5,8). Như vậy, sự tăng nồng độ CA19-9 và CEA có thể giúp dự đoán di căn ở bệnh nhân ung thư biểu mô túi mật không vàng da với độ đặc hiệu cao và cũng có thể giúp tiên lượng bệnh. CA19-9 tốt hơn CEA trong dự đoán mức độ nặng khối u và dự đoán tái phát của ung thư biểu mô túi mật (Sachan A, 2020 [9]).

Trong một nghiên cứu mới nhất trên 539 bệnh nhân ung thư biểu mô túi mật (GBC), tuổi trung bình là 65,3 tuổi, phân tích đa biến cho thấy tuổi, mức độ CA 19-9, phương pháp phẫu thuật, giai đoạn khối u (T) và giai đoạn hạch (N) là những yếu tố tiên lượng có ý nghĩa đối với tỷ lệ sống sót chung (OS). CA 19-9 có mối liên quan mạnh mẽ hơn với tiên lượng so với CEA. Ngưỡng 65 U/mL của CA 19-9 có thể được xem là giá trị giới hạn mới để tiên lượng ung thư biểu mô túi mật (Kim M, 2021 [4]).

4. Những thay đổi phân tử trong ung thư đường mật và điều trị đích

Trong thực tế lâm sàng, có ba loại phụ mô học (histologic subtypes) của ung thư đường mật khá khác biệt về mặt phân tử. Ung thư biểu mô đường mật trong gan (iHCC) thường chứa các dung hợp gen FGFR2 và các đột biến ở IDH1/2, ung thư biểu mô đường mật ngoài gan (eHCC) thường chứa các đột biến ở KRAS và HER2, và ung thư túi mật (GBC) có xu hướng mang đột biến ở EGFR, HER2 và PIK3CA. Các thay đổi phân tử chính trong ung thư biểu mô đường mật trong gan (iHCC), ung thư biểu mô đường mật ngoài gan (eHCC) và ung thư túi mật (GBC) được biểu hiện ở Hình 3.

Hình 3. Các thay đổi phân tử chính trong các ung thư biểu mô đường mật trong gan (intrahepatic), ung thư biểu mô đường mật ngoài gan (extrahepatic) và ung thư túi mật (gallbladder). Các chữ màu đỏ là các gen thay đổi có thể trở thành đích cho điều trị (Zhao DY và Lim KH, 2017 [12]).

Các con đường tín hiệu chính dẫn đến sự sinh sôi (proliferation), sống sót (survival), tạo mạch (angiogenesis) và sự xâm lấn (invasion) của các tế bào ung thư đường mật và các thuốc điều trị đích liên quan (các thuốc kháng thể đơn dòng tận cùng bằng -mab và các thuốc phân tử nhỏ tận cùng bằng -nib) được thể hiện ở Hình 4.

Hình 4. Các con đường tín hiệu chính dẫn đến sự sinh sôi, sống sót, tạo mạch và sự xâm lấn của các tế bào ung thư đường mật và các điều trị đích liên quan. Các điều trị đích phân tử bao gồm các loại thuốc hiện đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng pha II/III (Zhao DY và Lim KH, 2017 [12]).

Tần suất đột biến hoặc biểu hiện bất thường của các mục tiêu phân tử trong các ung thư biểu mô đường mật được biểu hiện ở Bảng 3.

Bảng 3. Tần suất đột biến hoặc biểu hiện bất thường của các mục tiêu phân tử trong các ung thư biểu mô đường mật (Marks EI and Yee NS, 2016 [7]).

Đích	Kiểu thay đổi	Ung thư biểu mô đường mật trong gan (IHCC)	Ung thư biểu mô đường mật ngoài gan (EHCC)	Ung thư biểu mô túi mật (GBC)
Các yếu tố tăng trưởng và các thụ thể
EGFR	Đột biến điểm	3%-20%	14%-20%	6%-9%
EGFR	Sự biểu hiện tăng	11%-27%	5%-19%	12%
HER2	Sự biểu hiện tăng	0%-1%	5%-8%	16%
MET	Sự biểu hiện tăng	21%-58%	0%	5%-74%
VEGF	Sự biểu hiện tăng	53%	59%	55%-63%
Con đường tín hiệu RAS/RAF/MEK
KRAS	Đột biến điểm	5%-54%	0%-23%	0-13%
BRAF	Đột biến điểm	0%-21%	0%-2%	0-33%
MEK	-	-	-	-
Con đường tín hiệu PI3K/AKT/mTOR
PI3K/PIK3CA	Đột biến điểm	0%-9%	0	4%-12%
AKT	Đột biến điểm	0-3%	0	0
mTOR	Hoạt động tăng	70%	65%	47%-64%

Ghi chú: AKT: Protein kinase B; BRAF (proto-oncogene BRAF): BRAF proto-oncogene; EGFR (epithelial growth factor receptor): Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô; EHCC (extrahepatic cholangiocarcinoma): Ung thư biểu mô đường mật ngoài gan; GBC (gallbladder carcinoma): Ung thư biểu mô túi mật; HER2 (human epidermal growth factor receptor 2): Thụ thể 2 của yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người; IHCC (intrahepatic cholangiocarcinoma): Ung thư biểu mô đường mật trong gan; KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog): Sarcoma chuột Kirsten tương đồng gen sinh ung thư; MET (hepatocyte growth factor receptor): Thụ thể yếu tố tăng trưởng tế bào gan; MAPK (mitogen activated protein kinase): kinase protein hoạt hóa Mitogen; MEK (): MAPK kinase; mTOR (mammalian target of rapamycin): Mục tiêu động vật có vú của rapamycin; PI3K: Phosphoinositide 3-kinase; VEGF (vascular endothelial growth factor): Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu.

Các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành cho các điều trị đích tương ứng với các thay đổi phân tử trong ung thư biểu mô đường mật giai đoạn tiến triển được thể hiện ở Bảng 4.

Bảng 4. Các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành cho các điều trị đích trong ung thư biểu mô đường mật giai đoạn tiến triển (Simile MM, 2019 [10]).

Số TT	Các đích	Các thuốc điều trị	Giai đoạn thử nghiệm
1	EGFR	Gemcitabine + oxaliplatin + capecitabine so với gemcitabine + oxaliplatin + panitumumab + capecitabine	II
2	EGFR - VEGFR	Gemcitabine + oxaliplatin + capecitabine + panitumumab hoặc bevacizumab	II
3	HER2/neu + FTI	Trastuzumab + tipifarnib	I
4	EGFR	Varlitinib	II
5	Đa đích	Gemcitabine + oxaliplatin + cetuximab + trastuzumab + gefitinib + lapatinib + sorafenib + crizotinib	I/II
6	EGFR	CART-EGFR	I/II
7	EGFR	Afatinib + capecitabine	I
8	Đa đích	LY2801653 + cetuximab or cisplatin or gemcitabine or ramucirumab	I
9	Đa đích	Pazopanib + GSK1120212	II
10	Đa đích	Sunitinib	II
11	Đa đích	Gemcitabine + pazopanib	II
12	Đa đích	Regorafenib	II
13	Đa đích	Gemcitabine + oxaliplatin + regorafenib	II
14	VEGFR	Ramucirumab	II
15	Đa đích	Cediranib + AZD0530	II
16	Đa đích	Oxaliplatin + leucovorin calcium + fluorouracil + cediranib	II
17	VEGFR-DGFR-BRAF	Sorafenib	II
18	FGFR	Ponatinib	II
19	VEGFR-PDGFR-BRAF	Sorafenib + oxaliplatin/capecitabine	I/II
20	FGFR	Ponatinib	II
21	FGFR	JNJ-42756493	I
22	FGFR2	BGJ398	II
23	FGFR2	ARQ087	II
24	FGFR2b	FRA144	I
25	ROS1-ALK	Ceritinib	II
26	ROS1-ALK	Entrectinib	II
27	ROS1-ALK	LDK378 (Ceritinib)	II
28	BRAF	PLX8394	I/II
29	MEK	Gemcitabine + selumetinib vs gemcitabine	II
30	MEK	Refametinib	II
31	MEK	Trametinib vs 5-fluoruracil or capecitabine	II
32	MEK	Gemcitabine + MEK162	II
33	mTOR	Everolimus + gemcitabine	I
34	mTOR	Sirolimus + gemcitabine	I
35	PI3K	Copanlisib + gemcitabine	II
36	IDH	AG-881	I
37	IDH	AG-120	I
38	IDH	AG-120	III
39	PARP	Rucaparib + nivolumab	II
40	STAT3	BBI-503	II
41	PD1	Pembrolizumab + GM - CSF	II
42	PD1	Pembrolizumab	II
43	PD1	Pembrolizumab	I/II
44	PD1-CTL4	Nivolumab or Ipilimumab	II

Ghi chú: Các thuốc điều trị đích ung thư biểu mô đường mật đã được FDA phê chuẩn gồm: Sorafenib (Nexavar), regorafenib (Stivarga), nivolumab (Opdivo), lenvatinib mesylate (Lenvima), pembrolizumab (Keytruda), cabozantinib (Cabometyx), ramucirumab (Cyramza), ipilimumab (Yervoy), pemigatinib (Pemazyre), atezolizumab (Tecentriq), bevacizumab (Avastin) (Targeted Cancer Therapies, National Cancer Institute (NIH). Updated: April 20, 2021).

Các đích phân tử mới và điều trị nhắm đích hiện đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng dựa trên các dấu ấn sinh học.

5. Giá trị của sinh thiết lỏng trong chẩn đoán và tiên lượng ung thư đường mật

Các bằng chứng hiện nay về tiềm năng ứng dụng của các dấu ấn sinh học của sinh thiết lỏng (DNA tuần hoàn, RNA tuần hoàn, các exosom, cytokine) trong chẩn đoán và tiên lượng ung thư đường mật được thể hiện ở Bảng 5.

Bảng 5. Tiềm năng ứng dụng của các dấu ấn sinh học của sinh thiết lỏng trong chẩn đoán và tiên lượng ung thư đường mật (Rompianesi G, 2021 [8])

Các dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng	Sự thay đổi	Nguồn	Tiềm năng ứng dụng
DNA ARID1A, BAP1, BLC2, BRAF, CDKN2A, FBXW7, FGFR2, IDHA1, IDH2, KRAS, NRAS, PBRM1, PIK3CA, SMAD4, TP53	Các đột biến	Huyết thanh	Có giá trị chẩn đoán
ERBB2	Khuếch đại	Huyết thanh	Có giá trị chẩn đoán
FGFR2	Dung hợp (fusions)	Huyết thanh	Có giá trị chẩn đoán và tiên lượng
microRNA miR-9, miR-21, miR-29b, miR-106, miR-122, miR-150, miR-155, miR-192, miR-200 family	Sự thể hiện ↑	Huyết thanh	Có giá trị chẩn đoán và tiên lượng
miR-26a, miR-26a-5p, miR-30b, miR-126, miR-141-3p, miR-551B, miR-604, miR-1281, miR-96-5p, miR-151a-5p, miR-191-5p, miR-4732-3p		Huyết thanh	Có giá trị chẩn đoán
miR-30d-5p, miR-92a-3p, miR-412, miR-640, miR-1537, miR-3189, miR-191, miR-486-3p, miR-1274b, miR-16 and miR-484		Mật	Có giá trị chẩn đoán
Các protein và cytokine Cytokeratin-19, MMP-1, MMP-7, MMP-9, MMP-10, Periostin, IL-6, CYFRA 21-1, Osteopontin	Sự thể hiện ↑	Huyết thanh	Có giá trị chẩn đoán và tiên lượng
Các chất chuyển hóa Glycine, aspartic acid, SM (42:3), and SM (43:2)	Sự thể hiện ↑	Huyết thanh	Có giá trị chẩn đoán và tiên lượng

Mặc dù có những tiến bộ không ngừng về Khoa học Y học, việc chẩn đoán sớm và điều trị ung thư đường mật hiện vẫn là một thách thức đối với các thầy thuốc lâm sàng. Lựa chọn điều trị tốt nhất đối với ung thư đường mật hiện vẫn là phẫu thuật cắt bỏ, tuy nhiên, điều này chỉ có thể được thực hiện ở một số ít bệnh nhân và tỷ lệ tái phát vẫn còn cao. Do đó, cần phải nỗ lực tối đa để nâng cao hiểu biết về sinh học di truyền của ung thư đường mật để có được chẩn đoán sớm hơn, để xác định được những bệnh nhân được hưởng lợi từ một điều trị cụ thể và để phát triển các điều trị đích tốt hơn. Đến nay, vai trò của sinh thiết lỏng trong thực hành lâm sàng ở bệnh nhân ung thư đường mật còn khá hạn chế và đang được tiếp tục nghiên cứu. Trong tương lai gần, các dấu ấn sinh học của sinh thiết lỏng, với sự xâm lấn tối thiểu, có thể đóng vai trò quan trọng trong sàng lọc, chẩn đoán sớm, theo dõi đáp ứng điều trị và tiên lượng, thiết thực góp phần mở ra một hướng tiếp cận mới đối với Y học Chính xác (Precision Medicine) trong ung thư.

Tóm lại, ung thư đường mật gồm ung thư biểu mô đường mật trong gan và ung thư biểu mô đường mật ngoài gan, và ung thư túi mật. Các yếu tố nguy cơ ung thư đường mật đã được xác định gồm viêm đường mật xơ cứng nguyên phát, ký sinh trùng gan mật, sỏi gan, bệnh Caroli, u nang đường mật; các yếu tố nguy cơ có thể xảy ra gồm xơ gan, HBV, HCV, đái tháo đường, béo phì, nghiện rượu, hút thuốc lá, dẫn lưu đường mật, và một số chất độc. Các dấu hiệu và triệu chứng của ung thư đường mật bao gồm vàng da, ngứa, phân màu nhạt/ nhớt, nước tiểu sẫm màu, đau bụng, chán ăn/ sụt cân, sốt,buồn nônvà nôn mửa. Các dấu hiệu và triệu chứng của ung thư túi mật bao gồm vàng da, đau vùng thượng vị, sốt, buồn nôn và nôn mửa, chướng bụng và nổi cục ở bụng. Trong ung thư biểu mô đường mật, CA 19-9 huyết thanh có độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán tương ứng là 89% và 86%, trong khi CEA có độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng là 68,57% và 81,52%. Trong ung thư túi mật, các ngưỡng 72 U/mL đối với CA19-9 và 5 ng/mL đối với CEA có độ nhạy và độ đặc hiệu để phát hiện di căn tương ứng là 52 và 80%, 51% và 72%. Thời gian sống sót trung bình 3 năm và 5 năm thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân ung thư đường mật có CA19,9 >37 U/mL và CEA >4 U/mL. Ung thư biểu mô đường mật trong gan thường chứa các dung hợp FGFR2 và các đột biến IDH1 và 2, trong khi ung thư biểu mô đường mật ngoài gan và ung thư túi mật thường mang các đột biến ở con đường EGFR, HER2 và MAPK. Các đích phân tử mới và điều trị nhắm đích hiện đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng dựa trên các dấu ấn sinh học. Mặc dù còn đang được tiếp tục nghiên cứu, sinh thiết lỏng hứa hẹn có giá trị trong sàng lọc, chẩn đoán sớm, theo dõi điều trị và tiên lượng ung thư đường mật với sự xâm lấn tối thiểu.

Tài liệu tham khảo

1. Blechacz B. Cholangiocarcinoma: Current Knowledge and New Developments. Gut Liver 2017 Jan;11(1): 13-26.
2. Chakrabarti S, Kamgar M, and Mahipa A. Targeted Therapies in Advanced Biliary Tract Cancer: An Evolving Paradigm. Cancers (Basel) 2020 Aug;12(8): 2039.
3. Coelho R, Silva M, Rodrigues-Pinto E, et al. CA 19-9 as a Marker of Survival and a Predictor of Metastization in Cholangiocarcinoma. GE Port J Gastroenterol 2017; 24: 114-121.
4. Kim M, Kim H, Han Y, et al. Prognostic Value of Carcinoembryonic Antigen (CEA) and Carbohydrate Antigen 19-9 (CA 19-9) in Gallbladder Cancer; 65 IU/mL of CA 19-9 Is the New Cut-Off Value for Prognosis. Cancers (Basel) 2021 Mar;13(5): 1089.
5. Lee DW, Im SA, Kim YJ, et al. CA19-9 or CEA Decline after the First Cycle of Treatment Predicts Survival in Advanced Biliary Tract Cancer Patients Treated with S-1 and Cisplatin Chemotherapy. Cancer Res Treat 2017 Jul;49(3): 807-815.
6. Loosen SH, Roderburg C, Kauertz KL, et al. CEA but not CA19-9 is an independent prognostic factor in patients undergoing resection of cholangiocarcinoma. Sci Rep 2017 Dec 5;7(1): 16975.
7. Marks EI and Yee NS. Molecular genetics and targeted therapeutics in biliary tract carcinoma. World J Gastroenterol 2016 Jan 28;22(4): 1335-1347.
8. Rompianesi G, Martino MD, Gordon-Weeks A, Montalti R, and Troisi R. Liquid biopsy in cholangiocarcinoma: Current status and future perspectives. World J Gastrointest Oncol 2021 May 15;13(5): 332-350.
9. Sachan A, Saluja SS, Nekarakanti PK, et al. Raised CA19-9 and CEA have prognostic relevance in gallbladder carcinoma. BMC Cancer 2020 Aug 31;20(1): 826.
10. Simile MM, Bagella P, Vidili G, et al. Targeted Therapies in Cholangiocarcinoma: Emerging Evidence from Clinical Trials. Medicina (Kaunas) 2019 Feb;55(2): 42.
11. Yang W and Sun Y. Promising Molecular Targets for the Targeted Therapy of Biliary Tract Cancers: An Overview. J OncoTargets and Therapy 2021;14: 1341-1366.
12. Zhao DY, Lim KH. Current biologics for treatment of biliary tract cancers. J Gastrointest Oncol 2017;8(3): 430-440.