PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật

Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC

Tóm tắt

1) Các yếu tố nguy cơ củaung thưcổ tử cung có thể bao gồm: 1) Nhiễm virus u nhú ở người (HPV), trong số 14 kiểu HPV nguy cơ cao gây ung thư cổ tử cung, 2 kiểu HPV16 và HPV18 có liên quan đến khoảng 70% tất cả các trường hợp ung thư cổ tử cung; 2) sự thiếu hụt hệ thống miễn dịch; 3) mụn rộp; 4) hút thuốc lá; 5) tuổi; 6) các yếu tố kinh tế xã hội; 7) thuốc tránh thai và 8) tiếp xúc với diethylstilbestrol.

2) Các triệu chứng của ung thư cổ tử cung giai đoạn 1 có thể bao gồm: dịch tiết âm đạo máu, chảy máu âm đạo sau khi quan hệ, giữa chu kỳ kinh nguyệt hoặc sau khi mãn kinh, kinh nguyệt có thể nhiều hơn và kéo dài hơn. Nếu ung thư đã lan đến các mô hoặc cơ quan lân cận, các triệu chứng có thể bao gồm: tiểu khó hoặc đau, tiểu ra máu, tiêu chảy, đau hoặc chảy máu từ trực tràng khi đi cầu, mệt mỏi, sụt cân và thèm ăn, ốm và đau vùng chậu / bụng.

3) Các dấu ấn khối u huyết thanh sử dụng trong chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi ung thư cổ tử cung có thể bao gồm: 1) Kháng nguyên ung thư 125 (CA 125); 2) kháng nguyên ung thư biểu mô tế bào vảy (SCC) và kháng nguyên ung thư bào thai (CEA). Trong bệnh tiến triển, nồng độ CA 125, SCC và CEA huyết thanh tăng được xác định ở những bệnh nhân có khối u vảy tuyến, trong khi những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tuyến chỉ có nồng độ CA 125 cao.

4) Các dấu hiệu sinh học dựa trên sinh thiết lỏng trong ung thư cổ tử cung có thể bao gồm: các tế bào khối u lưu hành (CTCs), DNA khối u lưu hành (ctDNA), RNA mã hóa lưu hành, RNA không mã hóa lưu hành và miRNA ngoại tiết. Mặc dù có nhiều tiến bộ đạt được trong chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi điều trị ung thư cổ tử cung, vẫn cần nỗ lực hơn nữa để xác nhận và tiêu chuẩn hóa các phương pháp được đề xuất trước khi sử dụng trong lâm sàng.

5) Các điều trị đích có thể được sử dụng để điều trị ung thư cổ tử cung có thể bao gồm: 1) Thuốc nhắm đích vào sự sinh mạch máu, như bevacizumab, là một chất ức chế sự sinh mạch máu có thể được sử dụng để điều trị ung thư cổ tử cung tiến triển và 2) một chất kết hợp kháng thể-thuốc, như tisotumab vedotin-tftv, là một kháng thể nhắm đích vào protein yếu tố mô trên tế bào ung thư và đưa thuốchóa trịtrực tiếp đến tế bào ung thư.

*

Cervical cancer: serum tumor markers, liquid biopsies, molecular changes and targeted therapy

Luat Nghiem Nguyen

MEDLATEC General Hospital

Abstract

1) The risk factors of cervical cancer may include: 1) Human papillomavirus (HPV) infection, among 14 high-risk HPV types for cervical cancer, two types HPV 16 and HPV 18 are associated with 70% of all cervical cancers; 2) immune system deficiency; 3) Herpes; 4) smoking; 5) age; 6) socioeconomic factors; 7) oral contraceptives and 8) exposure to diethylstilbestrol.

2) Symptoms of stage 1 cervical cancer can include: bloody vaginal discharge, waginal bleeding after intercourse, between menstrual periods or after menopause, menstrual periods may be heavier and last longer. If cancer has spread to nearby tissues or organs, symptoms may include: difficult or painful urination, blood in urine, diarrhea, or pain or bleeding from rectum when pooping, fatigue, loss of weight and appetite, illness, and pelvic/abdominal pain.

3) Serum tumour markers in the diagnosis, prognosis and monitoring cervical cancer may include: 1) Cancer antigen 125 (CA 125); 2) squamous cell carcinoma antigen (SCC), and carcinoembryonic antigen (CEA). In progressive disease, very high serum CA 125, SCC, and CEA levels were determined in patients with adenosquamous tumor, whereas patients with adenocarcinoma demonstrated only high CA 125 levels.

4) Liquid biopsy-based biomarkers in cervical cancer may include: circulating tumour cells (CTCs), circulating tumor DNA (ctDNA), circulating coding RNAs, circulating non-coding RNAs, and exosomal miRNA. Despite many advances obtained in diagnosis, prognosis and treatment monitoring of cirvical cancer, further effort is needed to validate and standardize the proposed methodologies before any clinical use.

5) Targeted therapies can be used to treat cervical cancer my include: 1) Drugs that target blood vessel formation (angiogenesis), such as bevacizumab is an angiogenesis inhibitor that can be used to treat advanced cervical cancer, and 2) an antibody-drug conjugate, such as tisotumab vedotin-tftv, has an antibody that targets tissue-factor protein on cancer cells and bringing the chemo directly to the cancer cell.

*

Trên Thế giới, ung thư cổ tử cung (cervical cancer: CC) là ung thư thường gặp thứ tư ở phụ nữ với ước tính có khoảng 604 000 trường hợp mắc mới vào năm 2020. Trong số khoảng 342,000 ca tử vong do ung thư cổ tử cung ước tính vào năm 2020, khoảng 90% trong số này xảy ra ở các nước có thu nhập thấp và trung bình [12].

Khoảng 90% các trường hợp ung thư cổ tử cung là do nhiễm dai dẳng với virus gây u nhú ở người (human papilloma virus: HPV), trong đó hai kiểu virus HPV16 và 18 được biết là nguyên nhân gây ra ít nhất 70% ca ung thư cổ tử cung. Phụ nữ nhiễm HIV cũng có nguy cơ mắc ung thư cổ tử cung cao gấp 6 lần so với phụ nữ không nhiễm HIV và khoảng 5% tổng số ca ung thư cổ tử cung là do HIV [2].

Về mô bệnh học, trong ung thư cổ tử cung, ung thư biểu mô tế bào vảy (squamous cell carcinoma) chiếm khoảng 70%, ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma) chiếm 25% và các carcinom vảy tuyến (adenosquamous carcinomas) chiếm 3%. Các kiểu mô học ít hơn bao gồm các carcinom nội tiết thần kinh (neuroendocrine carcinomas) hoặc các carcinom tế bào nhỏ (small cell carcinomas).

Trong bài viết này, các yếu tố nguy cơ, các dấu hiệu và triệu chứng, vai trò của các dấu ấn khối u huyết thanh, các dấu ấn sinh thiết lỏng, các con đường tín hiệu, các thay đổi về phân tử và điều trị đích ung thư cổ tử cung sẽ được trình bày.

1. Các yếu tố nguy cơ

Các yếu tố nguy cơ (risk factors) phát triển ung thư cổ tử cung có thể gồm:

1) Nhiễm virus u nhú ở người (HPV). Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của ung thư cổ tử cung là virus u nhú ở người HPV. Có hơn 200 kiểu (types) HPV khác nhau nhưng không phải tất cả các kiểu HPV đều liên quan đến ung thư. Một số kiểu HPV nguy cơ cao có thể gây ra một số loại ung thư. Có khoảng 14 kiểu HPV nguy cơ cao đối với ung thư bao gồm các kiểu HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 và 68. Hai trong số này là các kiểu HPV16 và HPV18 có thể gây ra khoảng 70 % số ung thư cổ tử cung.

2) Suy giảm hệ thống miễn dịch (immune system deficiency). Những người có hệ thống miễn dịch thấp hơn có nguy cơ phát triển ung thư cổ tử cung cao hơn. Hệ thống miễn dịch suy giảm có thể do ức chế miễn dịch từ thuốc corticosteroid, cấy ghép nội tạng, phương pháp điều trị các loại ung thư khác hoặc do virus suy giảm miễn dịch ở người (human immunodeficiency virus: HIV), là virus gây ra hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (acquired immune deficiency syndrome: AIDS). Khi một người nhiễm HIV, hệ thống miễn dịch của họ sẽ kém khả năng chống lại ung thư giai đoạn đầu.

3) Mụn rộp (herpes). Người bị mụn rộp sinh dục có nguy cơ cao bị ung thư cổ tử cung.

4) Hút thuốc lá. Những người hút thuốc lá có nguy cơ bị ung thư cổ tử cung cao gấp đôi so với những người không hút thuốc.

5) Tuổi. Những người dưới 20 tuổi hiếm khi bị ung thư cổ tử cung. Rủi ro tăng lên trong khoảng thời gian cuối thanh thiếu niên đến giữa 30 tuổi. Những người qua độ tuổi này vẫn có nguy cơ mắc bệnh và cần phải kiểm tra ung thư cổ tử cung thường xuyên, bao gồm xét nghiệm Pap và / hoặc xét nghiệm HPV.

6) Các yếu tố kinh tế xã hội. Ung thư cổ tử cung phổ biến hơn ở những nhóm người ít có khả năng tiếp cận với tầm soát ung thư cổ tử cung. Những nhóm dân cư đó có nhiều khả năng bao gồm người Da đen, người Tây Ban Nha, người Mỹ da đỏ và những người thuộc các hộ gia đình có thu nhập thấp.

7) Thuốc tránh thai. Một số nghiên cứu cho thấy rằng thuốc tránh thai, là thuốc tránh thai, có thể liên quan đến tăng nguy cơ ung thư cổ tử cung và có thể liên quan đến hành vi tình dục có nguy cơ cao hơn. Tuy nhiên, vẫn cần nghiên cứu thêm để hiểu mối liên hệ giữa việc sử dụng thuốc tránh thai và sự phát triển của ung thư cổ tử cung.

8) Tiếp xúc với diethylstilbestrol (DES). Những người có mẹ được sử dụng thuốc này trong khi mang thai để ngăn ngừa sẩy thai có nguy cơ phát triển một loại ung thư cổ tử cung hoặc âm đạo hiếm gặp. DES được đưa ra cho mục đích này từ khoảng năm 1940 đến năm 1970. Những người tiếp xúc với DES nên khám vùng chậu hàng năm bao gồm xét nghiệm Pap cổ tử cung cũng như xét nghiệm Pap 4 góc phần tư, trong đó các mẫu tế bào được lấy từ tất cả các bên của âm đạo để kiểm tra các tế bào bất thường [3].

2. Các dấu hiệu và triệu chứng

Các giai đoạn đầu của ung thư cổ tử cung thường không liên quan đến các triệu chứng và khó phát hiện. Các dấu hiệu đầu tiên của ung thư cổ tử cung có thể mất vài năm để phát triển.

Các dấu hiệu và triệu chứng của ung thư cổ tử cung giai đoạn 1 (ung thư chỉ được thấy trong cổ tử cung) có thể bao gồm:

- Dịch âm đạo chảy nước hoặc có máu, có thể nặng và có mùi hôi.

- Chảy máu âm đạo sau khi quan hệ tình dục, giữa chu kỳ kinh nguyệt hoặc sau mãn kinh.

- Kinh nguyệt có thể ra nhiều và kéo dài hơn bình thường.

Khi ung thư đã lan đến các mô hoặc cơ quan lân cận, các triệu chứng có thể bao gồm:

- Đi tiểu khó hoặc tiểu buốt, đôi khi tiểu ra máu.

- Tiêu chảy, đau hoặc chảy máu từ trực tràng khi đi cầu.

- Mệt mỏi, sụt cân và thèm ăn.

- Có cảm giác khó chịu về bệnh tật.

- Đau lưng âm ỉ hoặc sưng tấy ở chân.

- Đau vùng chậu / bụng.

Khi một phụ nữ bị chảy máu, tiết dịch âm đạo bất thường hoặc bất kỳ triệu chứng nào khác không giải thích được, cần được khám phụ khoa toàn diện, bao gồm cả xét nghiệm sàng lọc ung thư cổ tử cung như xét nghiệm Pap smear hoặc ThinPrep Pap để thu thập các tế bào từ cổ tử cung để tìm các tế bào tiền ung thư hoặc tế bào ung thư và xét nghiệm xác định các kiểu HPV có nguy cơ cao gây ung thư cổ tử cung [4].

3. Các dấu ấn khối u huyết thanh

3.1. Chẩn đoán

Trong một nghiên cứu về các dấu ấn khối u kháng nguyên ung thư CA 125 (cancer antigen 125), kháng nguyên ung thư biểu mô tế bào vảy SCC (squamous cell carcinoma antigen) và kháng nguyên carcinoembryonic CEA (carcinoembryonic antigen) trên 77 bệnh nhân bị ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung (cervical adenocarcinoma), Duk JM và cộng sự, 1989 [5] thấy rằng trước khi điều trị, chỉ có nồng độ CA 125 huyết thanh tăng theo giai đoạn lâm sàng của bệnh.

Mức độ SCC huyết thanh trước khi điều trị tăng ở 28-88% bệnh nhân ung thư cổ tử cung tế bào vảy và có liên quan đến giai đoạn khối u, kích thước khối u, độ sâu xâm lấn mô đệm, tình trạng không gian mạch bạch huyết, tham số và tình trạng hạch bạch huyết (Gadducci A, 2008 []).

Mức độ CA 125 trước khi điều trị tăng ở 20-75% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung, cũng phản ánh giai đoạn khối u, kích thước khối u, mức độ mô học, sự xâm lấn mô đệm cổ tử cung và tình trạng hạch bạch huyết. CA 125 huyết thanh tăng cũng được phát hiện ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung tế bào vảy, nhưng với tỷ lệ dương tính thấp hơn so với tỷ lệ dương tính ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung [6].

3.2. Theo dõi tái phát ung thư

Ran C và cộng sự, 2021 [9], thấy rằng mức độ SCC và CA125 huyết thanh ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung có xâm lấn tử cung và di căn hạch cao hơn so với bệnh nhân không có xâm lấn và di căn. Trong đó, mức độ SCC tăng có ý nghĩa (P<0,05), còn mức độ CA125 tăng không có ý nghĩa (P>0,05). Vì vậy, sự kết hợp SCC huyết thanh với chụp cộng hưởng từ (MRI) đã được lựa chọn để dự đoán tái phát xâm lấn hoặc di căn sau điều trị. Độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác của chụp cộng hưởng từ (MRI) ung thư cổ tử cung và di căn hạch thâm nhiễm cạnh tử cung và di căn lần lượt là 55,2, 91,6, 89,5% và 55,2, 91,6, 89,5%. Những thông số này trong chụp cộng hưởng từ kết hợp với SCC huyết thanh lần lượt là 76,3, 95,3 và 94,3% và 63,2, 96,0 và 95,1%. Như vậy, việc chụp cộng hưởng từ kết hợp với dấu ấn khối u SCC huyết thanh có thể xác định chính xác hơn sự xâm lấn và di căn hạch của ung thư cổ tử cung so với chụp cộng hưởng từ đơn thuần. Sự kết hợp dấu ấn khối u với chụp cộng hưởng từ là một phương pháp chẩn đoán bổ trợ quan trọng trong theo dõi điềutrị ung thưcổ tử cung và có thể giúp cung cấp bằng chứng lâm sàng toàn diện và đáng tin cậy để đánh giá trước khi phẫu thuật ung thư cổ tử cung.

3.3. Tiên lượng ung thư

Trong một nghiên cứu trên 73 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung, Bender DP và cộng sự, 2003 [1] thấy rằng nồng độ CA 125 huyết thanh tăng (≥30 U/mL) được thấy ở 33% trong số 73 bệnh nhân. Thời gian sống thêm trung bình là 2,8 năm đối với bệnh nhân có nồng độ CA125 huyết thanh trước điều trị là ≥30 U/mL, ngắn hơn rất rõ rệt so với bệnh nhân có nồng độ huyết thanh <30 U/mL (P<0,001). Các biến số lâm sàng trước điều trị bao gồm giá trị CA 125, tuổi, giai đoạn, mức độ và đường kính khối u được đánh giá trong mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox, trong đó giá trị CA 125 tăng là yếu tố dự báo tỷ lệ sống sót quan trọng nhất (P<0,001) và là dấu ấn tiên lượng độc lập đối với bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến cổ tử cung.

Li J và cộng sự, 2013 [7] khi phân tích đa biến Cox thấy rằng CA153, SCC và yếu tố hoại tử khối u-α (tumor necrosis factor-α: TNF-α) có liên quan đến tiên lượng ung thư cổ tử cung. Phân tích phân tầng bệnh nhân thành 3 nhóm: (1) nồng độ huyết thanh của CA153 ≥17,60 μg/L, (2) nồng độ huyết thanh của CA153 <17,60 μg/L và TNF-α ≥10,60 pg/mL và (3 ) nồng độ huyết thanh của CA153 <17,60 μg/L và TNF-α<10,60 pg/mL. Tỷ lệ sống sót chung trong 2 năm của các nhóm 1, 2 và 3 lần lượt là 33,3%, 60,0% và 93,9%.

Việc tiên lượng ở bệnh nhân ung thư cổ tử cung phụ thuộc vào giai đoạn bệnh. Nói chung, tỷ lệ sống sót sau 5 năm của bệnh nhân ung thư cổ tử cung như sau: giai đoạn I là >90%, giai đoạn II là 60-80%, giai đoạn III là khoảng 50% và giai đoạn IV là <30%.

4. Các dấu ấn sinh học của sinh thiết lỏng trong ung thư cổ tử cung

Các nghiên cứu gần đây cho thấy, các dấu ấn sinh học trong ung thư cổ tử cung có thể gồm: các tế bào khối u lưu thông (CTCs), DNA khối u lưu thông (ctDNA), các RNA mã hóa lưu thông (circulating coding RNAs), RNA không mã hóa lưu thông (circulating non-coding RNAs) và các miRNA exosome.

Các ưu, nhược điểm và các áp dụng lâm sàng của các dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng trong ung thư cổ tử cung được thể hiện ở Bảng 1.

Bảng 1.Các ưu, nhược điểm và các áp dụng lâm sàng của các dấu ấn sinh học sinh thiết lỏng trong ung thư cổ tử cung (Cafforio P, 2021 [2]).

Phương pháp	Thuận lợi	Không thuận lợi	Các áp dụng lâm sàng
Các tế bào khối u lưu thông (CTCs)	- Hình ảnh các tế bào nguyên vẹn giúp xác định đặc điểm kiểu hình miễn dịch và hình thái học - Cơ hội để xác định đặc tính phân tử DNA và RNA - Cơ hội để các xét nghiệm in vitro và in vivo chức năng	- Hiệu quả phân lập từ máu kém - Số lượng CTC có thể phát hiện thấp - Các dấu ấn sử dụng để xác định các CTC thường bị mất trong quá trình chuyển tiếp biểu mô sang trung mô (EMT) - Sự không đồng nhất của các quần thể CTC	- Số lượng CTC có liên quan đáng kể với giai đoạn khối u - Số lượng CTC có ý nghĩa tiên lượng và có liên quan đáng kể với thời gian sống không bệnh (DFS) - Số lượng CTC có thể hướng dẫn lựa chọn phương pháp điều trị
DNA khối u lưu thông (ctDNA)	- Quy trình phân lập dễ dàng và được thiết lập tốt - Độ nhạy cao hơn - Thích hợp để xác định các thay đổi phân tử khối u	- Khó phân biệt ctDNA với cfDNA bình thường - Mức độ ctDNA cực kỳ thấp - Phân hủy nhanh chóng trong huyết tương, với thời gian bán hủy ngắn - Không thích hợp cho các xét nghiệm chức năng	- Các đột biến gây bệnh cụ thể có liên quan đến PFS ngắn hơn, giảm DFS và OS - Phân tích ctDNA có thể cung cấp thông tin về sự tiến triển của bệnh và sự khởi phát di căn
Các RNA mã hóa lưu thông (Circulating coding RNAs)	- Phát hiện sớm ung thư và theo dõi bệnh	- Thiếu các giao thức chuẩn hóa - RNA không ổn định - Khả năng nhiễm bẩn bởi mRNA nội bào	- Là các dấu ấn tiên lượng di căn hạch và di căn xa - Tương quan với giai đoạn lâm sàng - Tương quan với DFS và OS
RNA không mã hóa lưu thông (Circulating non-coding RNAs)	- Có thể phát hiện được trong nhiều chất dịch cơ thể (huyết tương, huyết thanh, nước tiểu, nước bọt)	- Ổn định trong máu (so với các acid nucleic khác) - Có sự thay đổi giữa các kỹ thuật phân lập - Thiếu các quy trình chuẩn hóa - Cấu hình microRNA chưa nhất quán giữa các nghiên cứu	- Dấu ấn sinh học chẩn đoán - Dấu hiệu tiên lượng cho OS - Các dấu hiệu tiên lượng cho di căn hạch - Mục tiêu điều trị giả định
Các miRNA của exosomal (Exosomal miRNAs)	- Có tính ổn định vốn có (bảo vệ khỏi suy thoái) - Độ nhạy cao - Nồng độ huyết thanh cao	- Có sự thay đổi nhiều giữa các kỹ thuật phân lập - Thiếu các quy trình chuẩn hóa	Là dấu ấn sinh học chẩn đoán

Đến nay, sinh thiết lỏng có thể dẫn đến một số cơ hội để chẩn đoán sớm, theo dõi đáp ứng của khối u với điều trị và phát hiện sự kháng thuốc mới xuất hiện, thông qua sự xuất hiện của các thay đổi di truyền mới. Hơn nữa, sinh thiết lỏng là một phương pháp xâm lấn thấp, cũng khả thi trong bối cảnh khó khăn về kinh tế và xã hội. Tuy nhiên, mặc dù đã đạt được những kết quả đầy hứa hẹn đã đạt được cho đến nay, sinh thiết lỏng vẫn cần có những thử nghiệm lâm sàng tiềm năng lớn hơn nữa để tiêu chuẩn hóa và xác nhận các phương pháp phân tích, cũng như đạt được sự đồng thuận khoa học về các dấu ấn sinh học cụ thể và nhạy cảm nhất cần được xác nhận.

5. Các con đường tín hiệu, các phân tử đích và điều trị đích ung thư cổ tử cung

Ngày nay, điều trị đích ung thư cổ tử cung có thể gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu, liệu pháp miễn dịch và điều trị đích bằng thuốc nhắm đích ung thư cổ tử cung.

Các lựa chọn điều trị đích ung thư cổ tử cung theo giai đoạn là việc sử dụng các loại thuốc nhắm đích hoặc hướng trực tiếp vào các protein trên tế bào ung thư cổ tử cung để giúp chúng phát triển, lây lan hoặc sống lâu hơn. Các thuốc nhắm đích có tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư hoặc làm chậm sự phát triển của chúng. Chúng có các tác dụng phụ khác với hóa trị và một số được dùng dưới dạng thuốc viên.

Một số loại thuốc điều trị đích, ví dụ như kháng thể đơn dòng, tác động theo nhiều cách để kiểm soát tế bào ung thư và cũng có thể được coi là liệu pháp miễn dịch vì chúng cũng giúp tăng cường hệ thống miễn dịch [8].

Các loại thuốc nhắm đích khác nhau có thể được sử dụng để điều trị đích ung thư cổ tử cung có thể gồm:

5.1. Các thuốc nhắm đích vào sự sinh mạch máu

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vascular endothelial growth factor: VEGF) là một protein giúp các khối u hình thành các mạch máu mới, còn được gọi là sự sinh mạch máu (angiogenesis) để lấy chất dinh dưỡng mà chúng cần để phát triển. Một số loại thuốc nhắm đích được gọi là thuốc ức chế sinh mạch máu, ngăn VEGF hoạt động và ngăn chặn sự phát triển của các mạch máu mới.

Bevacizumab (Avastin®) là một chất ức chế sinh mạch máu (angiogenesis inhibitor) có thể được sử dụng để điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn cuối. Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng, là một protein của hệ thống miễn dịch đặc biệt được thiết kế nhân tạo để nhắm đích vào VEGF. Thuốc này thường được sử dụng cùng với thuốc hóa trị liệu trong một thời gian. Sau đó, nếu ung thư đáp ứng, có thể ngừng hóa trị và tự tiêm bevacizumab cho đến khi ung thư bắt đầu phát triển trở lại.

Một số tác dụng phụ có thể xảy ra của thuốc nhắm đích vào VEGF khác với các tác dụng phụ của thuốc hóa trị. Một số tác dụng phụ phổ biến hơn có thể bao gồm: tăng huyết áp, mệt mỏi, buồn nôn. Một số tác dụng phụ ít phổ biến hơn nhưng nghiêm trọng hơn có thể bao gồm: chảy máu, gây cục máu đông, suy tim, đau tim, hình thành lỗ rò giữa âm đạo và một phần của đại tràng hoặc ruột hoặc lỗ rò trong ruột.

5.2. Các chất liên hợp kháng thể-thuốc

Chất liên hợp kháng thể-thuốc (antibody-drug conjugate: ADC) là một kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody) được liên kết với một loại thuốc hóa trị (chemotherapy drug).

Tisotumab vedotin-tftv (Tivdak): chất liên hợp kháng thể-thuốc này có kháng thể nhắm vào protein yếu tố mô (TF) trên tế bào ung thư. Thuốc này hoạt động giống như một tín hiệu di chuyển bằng cách gắn vào protein TF đưa thuốc hóa trị liệu trực tiếp đến tế bào ung thư. Thuốc có thể được sử dụng để điều trị ung thư cổ tử cung đã di căn đến một bộ phận khác của cơ thể hoặc tái phát sau khi điều trị ban đầu, thường là sau khi đã thử ít nhất 2 phương pháp điều trị bằng thuốc khác. Thuốc tisotumab vedotin-tftv được sử dụng để tiêm tĩnh mạch.

Các tác dụng phụ có thể xảy ra của tisotumab vedotin-tftv có thể gồm: mệt mỏi, buồn nôn, rụng tóc, nôn, chảy máu, tiêu chảy, phát ban và tổn thương thần kinh (bệnh thần kinh ngoại vi). Các bất thường phổ biến có thể gặp với thuốc này bao gồm số lượng tế bào hồng cầu thấp (thiếu máu), số lượng bạch cầu thấp và chức năng thận bất thường. Thuốc này cũng có thể có các tác dụng phụ liên quan đến mắt. Những bệnh nhân dùng thuốc này có thể bị khô mắt, thay đổi thị lực, giảm thị lực hoặc loét giác mạc, vì vậy nên được kiểm tra mắt thường xuyên khi sử dụng thuốc này và cần thông báo với thầy thuốc nếu có bất kỳ triệu chứng nào về mắt [8].

Hiện nay, các con đường tín hiệu, các phân tử đích có hiệu lực và các thuốc điều trị đích tương ứng đã được phê chuẩn hoặc đang thử nghiệm trong ung thư cổ tử cung được thể hiện ở Bảng 2.

Bảng 2.Các phân tử đích có hiệu lực và các thuốc điều trị đích tương ứng trong ung thư cổ tử cung (Vora C and Gupta S, 2018 [11])

Các con đường tín hiệu và các phân tử đích	Các thuốc đã được phê chuẩn hoặc đang thử nghiệm
VEGF/VEGFR	Bevacizumab, pazopanib, sunitinib, nintedanib, brivanib, cediranib
Sự khuếch đại CD274 (còn gọi là PD-L1)	Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch
Sự khuếch đại PDCD1LG2 (còn gọi là PD-L2)	Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch
Sự khuếch đại BCAR4/HER2	Lapatinib
EGFR	Cetuximab, gefitinib, erlotinib
mTOR	Temsirolimus
HDAC	Valproic acid
PARP	Olaparib, veliparib

Ghi chú: BCAR4 (breast cancer anti-estrogen resistance 4): chất kháng chống estrogen của ung thư vú 4; CD274 (cluster of differentiation 274): cụm biệt hóa 274; EGFR (epidermal growth factor receptor): thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì; HDAC: histone deacetylase; HER2 (human epidermal growth factor receptor 2): thụ thể 2 của yếu tố tăng trưởng biểu bì của người; PARP: poly ADP ribose polymerase; PD-L1 (programmed death ligand 1): phối tử 1 của sự chết theo chương trình 1; PD-L2 (programmed death ligand 2): phối tử 1 của sự chết theo chương trình 2; VEGF (vascular endothelial growth factor): yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu; VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor): thụ thể của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu; mTOR (mammalian target of rapamycin): đích trên động vật có vú của rapamycin.

Tóm lại, các yếu tố nguy cơ của ung thư cổ tử cung có thể gồm: nhiễm virus u nhú ở người (HPV), đặc biệt là hai kiểu HPV16 và HPV18; thiếu hụt hệ thống miễn dịch; mụn rộp; hút thuốc lá; tuổi; các yếu tố kinh tế xã hội;thuốc tránh thaivà tiếp xúc với diethylstilbestrol. Các triệu chứng của ung thư cổ tử cung giai đoạn 1 có thể bao gồm: dịch tiết âm đạo máu, chảy máu âm đạo sau khi quan hệ, giữa chu kỳ kinh nguyệt hoặc sau khi mãn kinh, kinh nguyệt có thể nhiều hơn và kéo dài hơn. Nếu ung thư đã lan đến các mô hoặc cơ quan lân cận, các triệu chứng có thể bao gồm: tiểu khó hoặc đau, tiểu ra máu, tiêu chảy, đau hoặc chảy máu từ trực tràng khi đi cầu, mệt mỏi, sụt cân và thèm ăn, ốm và đau vùng chậu/ bụng. Các dấu ấn khối u huyết thanh sử dụng trong chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi ung thư cổ tử cung có thể bao gồm: CA 125, SCC và CEA. Ở bệnh nhân có khối u vảy tuyến tiến triển, nồng độ CA 125, SCC và CEA tăng, trong khi ở bệnh nhân bị ung thư biểu mô tuyến chỉ có nồng độ CA 125 tăng. Các dấu ấn sinh học dựa trên sinh thiết lỏng trong ung thư cổ tử cung có thể bao gồm: các tế bào khối u lưu hành (CTCs), DNA khối u lưu hành (ctDNA), RNA mã hóa lưu hành, RNA không mã hóa lưu hành và miRNA ngoại tiết. Các điều trị đích sử dụng để điều trị ung thư cổ tử cung có thể bao gồm: Thuốc nhắm đích vào sự sinh mạch máu, như bevacizumab, được sử dụng để điều trị ung thư cổ tử cung tiến triển và chất kết hợp kháng thể-thuốc, như tisotumab vedotin-tftv, có một kháng thể nhắm đích vào protein yếu tố mô trên tế bào ung thư và đưa thuốc hóa trị trực tiếp đến tế bào ung thư.

Tài liệu tham khảo

1. Bender DP, Sorosky JI, Buller RE, Sood AK. Serum CA 125 is an independent prognostic factor in cervical adenocarcinoma. Am J Obstet Gynecol 2003 Jul;189(1): 113-117.

2. Cafforio P, Palmirotta R, Lovero D, et al. Liquid Biopsy in Cervical Cancer: Hopes and Pitfalls. Cancers (Basel) 2021 Aug;13(16): 3968.

3. Cancer.Net. Cervical Cancer. Cancer.Net. 2022.

4. Cleveland Clinic. Cervical Cancer. Cleveland Clinic 2022 Feb 17.

5. Duk JM, Aalders JG, Fleuren GJ, Krans M, De Bruijn HW. Tumor markers CA 125, squamous cell carcinoma antigen, and carcinoembryonic antigen in patients with adenocarcinoma of the uterine cervix. Obstet Gynecol 1989 Apr;73(4): 661-668.

6. Gadducci A, Tana R, Cosio S, Genazzani AR. The serum assay of tumour markers in the prognostic evaluation, treatment monitoring and follow-up of patients with cervical cancer: a review of the literature. Crit Rev Oncol Hematol 2008 Apr;66(1): 10-20.

7. Li J, Cheng H, Zhang P, et al. Prognostic value of combined serum biomarkers in predicting outcomes in cervical cancer patients. Clin Chim Acta 2013 Sep 23;424: 292-297.

8. Medscape. Targeted Drug Therapy for Cervical Cancer. Medscape; October 15, 2021.

9. Ran C, Sun J, Qu Y, and Long N. Clinical value of MRI, serum SCCA, and CA125 levels in the diagnosis of lymph node metastasis and para-uterine infiltration (thâm nhiễm vảo tử cung) in cervical cancer. World J Surg Oncol 2021;19: 343.

10. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2021;71(3): 209-249.

11. Vora C and Gupta S. Targeted therapy in cervical cancer. ESMO Open 2018;3(Suppl 1): e000462.

12. World Health Organization. Cervical Cancer. WHO. Accessed 2022 Feb 22.