1. Gánh nặng bệnh tật của Ung thư tụy

Kháng nguyên ung thư CA19-9 (cancer antigen 19-9 hoặc carbohydrate antigen 19-9), còn gọi là kháng nguyên ung thư đường tiêu hóa GICA (gastrointestinal cancer antigen), không hoàn toàn đặc hiệu với khối u hoặc cơ quan. Vai trò chủ yếu của CA19-9 là sử dụng để chẩn đoán sớm, theo dõi hiệu quả điều trị, phát hiện tái phát và tiên lượng ung thư tụy.

Hình 1. Hình ảnh ung thư tụy.

Theo Tổ cức Y tế Thế giới (WHO), ung thư tụy (ung thư tụy ngoại tiết chiếm 95%) là loại ung thư phổ biến thứ 12 trên thế giới, với 338.000 trường hợp mới được chẩn đoán năm 2012. Giai đoạn đầu của ung thư tụy thường không triệu chứng nên rất khó chẩn đoán. Ung thư tụy trên thế giới có tỷ lệ là 4,1 trên 100.000 dân và là nguyên nhân xếp thứ bảy gây tử vong do ung thư. Một số yếu tố có thể làm tăng nguy cơ ung thư tụy gồm: hút thuốc lá, tuổi (trên 50 tuổi), giới tính (nam nhiều hơn nữ 30%), tiền sử gia đình, đột biến một số gen, đái tháo đường, thừa cân và béo phì, viêm tụy mạn, xơ gan, viêm loét dạ dày do H. pylori, phơi nhiễm với thuốc trừ sâu, thuốc nhuộm và một số hóa chất độc. 2. Sinh học của CA19-9

CA19-9 là một kháng nguyên glycoprotein mucin liên quan đến khối u có liên hệ với kháng nguyên nhóm máu Lewis và chỉ những bệnh nhân có các nhóm máu Le (α^-β⁺) hoặc Le (α⁺β^-) mới thể hiện kháng nguyên CA19-9. CA19-9 được tổng hợp và bài tiết một cách bình thường bởi các tế bào biểu mô của các tuyến tiêu hóa và hô hấp như tuyến tụy, mật, dạ dày, túi mật, đại tràng, nội mạc tử cung, tuyến nước bọt, tuyến tiền liệt, ... [2].

Khi các tế bào này tăng cường hoạt động như trong trường hợp ung thư hoặc viêm, mức độ CA19-9 huyết tương có thể tăng lên. Mức độ CA19-9 huyết tương có thể tăng trong một số ung thư như ung thư tụy, ung thư gan, mật, dạ dày, đại trực tràng, buồng trứng, …, cũng có thể tăng trong một số bệnh lành tính như tắc mật, viêm đường mật, viêm ruột, viêm tụy cấp hoặc mãn tính, ...

Những người có kiểu hình kháng nguyên Lewis A-B (-) tính dạng Le (α^-β^-) (Lewis negative phenotypes), chiếm 5-10% trong cộng đồng, thiếu enzyme 1,4-fucosyl transferase cần thiết cho sự tổng hợp kháng nguyên CA19-9, không có khả năng tổng hợp kháng nguyên CA19-9 nên không thể sử dụng CA19-9 trong chẩn đoán ung thư tụy được.

CA 19-9 có thời gian bán hủy sinh học (biological half-life) là 4-8 ngày. 3. Sử dụng của CA19-9 trong phát hiện ung thư

Hình 2. Xét nghiệm CA19-9 có thể được sử dụng như một dấu ấn ung thư

CA19-9 được sử dụng như một dấu ấn ung thư để: - Chẩn đoán phân biệt giữa ung thư tụy và các bệnh lành tính khác, chẳng hạn viêm tụy. - Chẩn đoán, theo dõi diễn biến của bệnh, hiệu quả điều trị và phát hiện tái phát ở bệnh nhân ung thư tụy. - Chẩn đoán và theo dõi một số ung thư khác như ung thư đường mật, đại trực tràng và buồng trứng, như một dấu ấn ung thư thứ 2. Tuy nhiên, CA19-9 không đủ độ nhạy và độ đặc hiệu để được sử dụng như một phương tiện tầm soát ung thư tụy ở cộng đồng những người không có triệu chứng.

4. Chỉ định xét nghiệm CA19-9 trong phát hiện ung thư tụy

4.1. Chỉ định tuyệt đối

- CA19-9 thường được chỉ định cùng với một số xét nghiệm khác như CEA (carcinoembrionic antigen), bilirrubin (toàn phần, trực tiếp, gián tiếp) và các xét nghiệm cức năng gan (như ALT, AST, GGT, …) ở các bệnh nhân có các triệu chứng ung thư tụy như đau vùng thượng vị, buồn nôn, giảm cân và vàng da.

- Nếu CA19-9 tăng ở bệnh nhân ung thư tụy, có thể chỉ định xét nghiệm CA19-9 theo thời gian trong quá trình điều trị để theo dõi đáp ứng điều trị và phát hiện tái phát sau điều trị [7].

- CA19-9 đôi khi được chỉ định để phân biệt giữa ung thư gan mật (hepatobiliary cancer) và tắc ống dẫn mật (bile duct obstruction). Tắc mật không do ung thư có thể làm CA19-9 tăng rất cao, nhưng sẽ giảm nhanh khi ống mật không còn bị tắc. Vì vậy, trong trường hợp nghi ngờ tắc mật lành tính, nên kiểm tra lại mức độ CA19-9 1-2 tuần sau khi yếu tố gây tắc ống mật được loại bỏ.

4.2. Chỉ định tương đối

CA 19-9 cũng có thể được sử dụng để chẩn đoán và theo dõi ung thư đường mật, đại trực tràng (như dấu ấn thứ 2 sau CEA) và ung thư buồng trứng (như một dấu ấn thứ 2 sau CA-125) [7].

5. Giá trị bình thường của CA19-9

Mức độ bình thường của CA19-9 trong huyết tương hoặc huyết thanh là ≤ 37 U/mL. Giá trị bình thường của CA 15-3 có thể thay đổi chút ít tùy thuộc vào phương pháp định lượng, hệ thống máy phân tích và các kít sử dụng của từng phòng xét nghiệm.

6. Ý nghĩa lâm sàng của CA19-9

6.1. CA 19-9 trong ung thư tụy:

6.1.1. CA19-9 trong chẩn đoán ung thư tụy:

CA 19-9 là dấu ấn ung thư có độ nhạy 79-81% và độ đặc hiệu 82-90% để chẩn đoán ung thư tụy ở những bệnh nhân có triệu chứng. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán (+) tính (positive predictive value: PPV) và giá trị dự đoán (-) tính (negative predictive value: NPV) của CA 19-9 đối với chẩn đoán ung thư tụy phụ thuộc vào các mức độ ngưỡng (cut-off) được lựa chọn.

Với giá trị ngưỡng 37 U/mL, độ nhạy chẩn đoán ung thư tụy là 81% (68%-93%), độ đặc hiệu là 90% (76%-100%), giá trị dự đoán (+) tính là 72% giá trị dự đoán (-) tính 96% [2]. Tuy nhiên, khi mức độ CA19-9 lớn hơn 1000 U/mL thì độ nhạy chẩn đoán ung thư tụy là 41% (68%-93%), độ đặc hiệu là 99,8%, giá trị dự đoán (+) tính là 97% và giá trị dự đoán (-) tính 89% (Bảng 1).

Bảng 1. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán (+) tính và giá trị dự đoán (-) tính của CA 19-9 trong chẩn đoán ung thư tụy ở các ngưỡng (cut-off) khác nhau [6, 7].

6.1.2. Mức độ CA19-9 huyết tương trong đánh giá giai đoạn ung thư tụy:

- Ở ung thư tụy giai đoạn sớm, mức độ CA19-9 có thể bình thường trong vài tháng trước khi biểu hiện các triệu chứng lâm sàng và chỉ tăng ở khoảng 40% các trường hợp ung thư tụy ở giai đoạn I. Nếu mức độ CA19-9 tăng hơn thì giá trị chẩn đoán dương tính và độ đặc hiệu cũng cao hơn.

- Tỷ lệ tăng của CA19-9 có sự liên quan với vị trí của khối u: với ngưỡng > 37 U/mL, khi khối u ở đầu tụy, tỷ lệ tăng của CA19-9 là 80%, khi khối u ở thân và đuôi tụy tỷ lệ tăng của CA19-9 là 57%.

- Tỷ lệ tăng của CA19-9 có sự tương quan với giai đoạn bệnh: với ngưỡng > 120 U/mL, khi ung thư tụy ở giai đoạn T2/3 tỷ lệ tăng CA19-9 là 33%; ở giai đoạn T + N1 tỷ lệ tăng CA19-9 là 71%; ở giai đoạn TN + M1 tỷ lệ tăng CA19-9 là 85% [7].

- Tỷ lệ tăng của CA19-9 cũng có sự tương quan với kích thước khối u: với ngưỡng 37 U/mL, khi kích thước khối u < 3 cm tỷ lệ tăng CA19-9 là 57%, khi kích thước khối u 3-6 cm tỷ lệ tăng CA19-9 là 80%, khi kích thước khối u > 6 cm tỷ lệ tăng CA19-9 là 100% [7].

- Khi mức độ CA19-9 cao > 1000 U/ mL thì giá trị chẩn đoán dương tính và độ đặc hiệu đạt khoảng 100% và không còn khả năng phẫu thuật cắt bỏ [3, 6].

6.1.3. CA19-9 trong theo dõi đáp ứng điều trị và tiên lượng ung thư tụy:

Mức độ giảm của CA19-9 huyết tương sau phẫu thuật thể hiện sự đáp ứng của điều trị và tỷ lệ thuận với thời gian sống của bệnh nhân. Trái lại, mức độ tăng của CA 19-9 huyết tương sau phẫu thuật tỷ lệ thuận với khả năng tái phát và tỷ lệ nghịch với thời gian sống sót của bệnh nhân [1, 5].

5.1.4. CA19-9 trong đánh giá tái phát sau điều trị ung thư tụy:

Mức độ CA19-9 huyết tương trước phẫu thuật cho một dự đoán hữu ích khi bệnh nhân có một mức độ bình thường (<37 U/ mL) có thời gian sống trung bình là 32-36 tháng, dài hơn so với bệnh nhân có mức độ CA19-9 tăng (> 37 U/ mL) có thời gian sống trung bình chỉ là 12-15 tháng.

Sau phẫu thuật cắt bỏ hoặc hóa trị liệu, mức độ CA19-9 huyết tương trở về bình thường hoặc giảm ≥ 20-50% so với mức độ ban đầu có liên quan với thời gian sống sót kéo dài hơn so với trường hợp mức độ CA19-9 không thể trở về bình thường hoặc tăng lên.

Điều đáng chú ý là CA19-9 là không phù hợp trong sàng lọc để phát hiện ung thư tụy trong cộng đồng không triệu chứng do độ nhạy và độ đặc hiệu của CA19-9 thấp khi khối u còn nhỏ, do tỷ lệ ung thư tụy trong dân số thấp và do CA19-9 có thể tăng trong một số bệnh lành tính như tắc mật [7]; ngoài ra, còn do CA19-9 có thể không tăng (âm tính giả) ở bệnh nhân ung thư tụy có kiểu hình Lewis (-) tính (5-10%), không tổng hợp được CA19-9 [4].

6.2. CA19-9 trong một số ung thư khác:

Mức độ CA19-9 huyết tương cũng có thể tăng trong một số ung thư khác như ung thư tụy, gan, mật, dạ dày, đại trực tràng, buồng trứng, thực quản, … [9].

6.2.1. CA19-9 trong ung thư biểu mô tế bào gan (HCC):

Độ nhạy lâm sàng của CA19-9 trong ung thư biểu mô tế bào gan là 22-49% [9].

6.2.2. CA19-9 trong ung thư đường mật:

Độ nhạy của CA19-9 với ngưỡng >100 U/mL trong chẩn đoán ung thư đường mật (cholangiocarcinoma) là 53%. Để phân biệt giữa sự tắc mật lành tính và ác tính, nên chọn ngưỡng CA19-9 là 200 U/mL (với độ nhạy 65% và độ đặc hiệu 91%) phù hợp hơn ngưỡng 37 U/mL (độ nhạy 83% và độ đặc hiệu 45%). Ngưỡng CA19-9 > 200 U/mL cùng với ngưỡng CEA > 5 ng/mL giúp phân biệt tốt nhất ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) với viêm xơ đường mật nguyên phát có hoặc không ung thư đường mật [7].

6.2.3. CA19-9 trong ung thư dạ dày:

Độ nhạy lâm sàng của CA19-9 trong ung thư dại dày là 26-60%, phụ thuộc vào giai đoạn ung thư. Sự kết hợp cả CA19-9 và CEA làm độ nhạy lâm sàng tăng lên gấp đôi, đồng thời cũng là một yếu tố tiên lượng độc lập, giúp đánh giá mức độ xâm lấn, di căn gan, di căn phúc mạc và giai đoạn của bệnh [7, 8].

6.2.4. CA19-9 trong ung thư đại trực tràng:

Trong ung thư đại trực tràng, độ nhạy lâm sàng của CA19-9 (18-58%) nói chung là thấp hơn so với độ nhạy lâm sàng của CEA (38-58%). Tỷ lệ tăng của CA 19-9 trong ung thư đại trực tràng phụ thuộc vào giai đoạn ung thư (giai đoạn Duckes A là 0-7%, Duckes B là 17%, Duckes C là 47% và Duckes D là 75%), trong khi đó, tỷ lệ tăng của CEA trong các giai đoạn của ung thư đại trực tràng cao hơn nhiều (giai đoạn Duckes A là < 20%, Duckes B là 40-60%, Duckes C là 60-80% và Duckes D là 80-85%) [7].

Đối với các ung thư còn lại, độ nhạy lâm sàng của CA19-9 trong chẩn đoán một số ung thư khác nói chung cũng thấp: chẳng hạn, đối với ung thư phổi độ nhạy lâm sàng là 7-42%, đối với ung thư vú là 10%, ung thư buồng trứng là 15-38% (thể nhày là 68-88%, thể không nhày là 25-29%) và đối với ung thư tử cung chỉ là 13%.

6.3. CA19-9 trong một số bệnh lành tính:

Mức độ CA19-9 huyết tương còn có thể tăng trong một số bệnh lành tính, chẳng hạn như: tắc mật, viêm đường mật, viêm ruột, viêm tụy cấp hoặc mãn tính, xơ gan, xơ nang, bệnh tuyến giáp [7, 8]. Khoảng 10-30% các trường hợp có sự tăng CA19-9 thoáng qua, phụ thuộc vào sự hoạt động và mức độ của bệnh. Những sự tăng này thường < 100 U/mL, tối đa là khoảng 500 U/mL hoặc tăng nhẹ dai dẳng, cần theo dõi ít nhất trong khoảng 2 tuần.

Để chẩn đoán phân biệt ung thư tụy với các bệnh lành tính, với ngưỡng CA19-9 > 100 U/mL, độ nhạy và độ đặc hiệu để chẩn đoán ung thư tụy tương ứng là 62% và 97% [7].

KẾT LUẬN

1. CA 19-9 là một dấu ấn được sử dụng phổ biến nhất trong chẩn đoán ung thư tụy ở những bệnh nhân có triệu chứng.

2. CA 19-9 được chỉ định để theo dõi đáp ứng với hóa trị liệu, tái phát sau phẫu thuật và tiên lượng ung thư tụy; còn được chỉ định để chẩn đoán một số ung thư khác như ung thư đường mật, đại trực tràng và buồng trứng.

3. Đối với ung thư tụy, sự thay đổi mức độ CA 19-9 huyết tương có thể giúp theo đánh giá giai đoạn bệnh, khả năng phẫu thuật, dõi đáp ứng với hóa trị liệu, phát hiện tái phát sau phẫu thuật và tiên lượng.

4. Đối với một số ung thư khác, độ nhạy lâm sàng của CA 19-9 nói chung là thấp và thường chỉ được sử dụng như dấu ấn loại 2.

Tài liệu tham khảo

1. Boone BA, Steve J, Zenati MS, et al. Serum CA 19-9 Response to Neoadjuvant Therapy is Associated with Outcome in Pancreatic Adenocarcinoma. Ann Surg Oncol 2014 Dec; 21(13): 4351-4358. 2. Goonetilleke KS, Siriwardena AK. Systematic review of carbohydrate antigen (CA 19-9) as a biochemical marker in the diagnosis of pancreatic cancer. Eur J Surg Oncol 2007 Apr; 33 (3): 266-270. 3. Ince AT, Yildiz K, Baysal B, et al. Roles of serum and biliary CEA, CA19-9, VEGFR3, and TAC in differentiating between malignant and benign biliary obstructions. Turk J Gastroenterol 2014 Apr; 25(2): 162-169. 4. Locker G, Hamilton S, Harris J, et al. ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer. J Clin Oncol 2006; 24 (33): 5313–5327. 5. Michl M, Koch J, Laubender RP, et al. Tumor markers CEA and CA 19-9 correlate with radiological imaging in metastatic colorectal cancer patients receiving first-line chemotherapy. Tumour Biol 2014 Oct; 35(10): 10121-10127. 6. Steinberg W. The clinical utility of the CA 19-9 tumor-associated antigen. Am J Gastroenterol 1990 Apr; 85(4): 350-355. 7. Thomas L. Clinical laboratory diagnostics. Use and assesament of clinical laboratory results.TH-Book, Frankfurt/ main, Germany 1998: 946-949. 8. Tian SB, Yu JC, Kang WM, et al. Combined Detection of CEA, CA 19-9, CA 242 and CA 50 in the Diagnosis and Prognosis of Resectable Gastric Cancer. Asian Pac J Cancer Prev 2014; 15(15): 6295-6300. 9. Wan P, Zhang J, Long X, et al. Serum levels of preoperative α-fetoprotein and CA19-9 predict survival of hepatic carcinoma patients after liver transplantation. Eur J Gastroen Hepatol 2014 May; 26(5): 553-561.

* Hiện nay, để phục vụ lâm sàng, dấu ấn ung thư CA 19-9 cùng nhiều dấu ấn ung thư khác đang được xác định hàng ngày tại Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC 42 Nghĩa Dũng, Ba Đình, Hà Nội.